【讨论】利拉鲁肽、特立帕肽原研生物制品，仿制药按化药报？

仲夏秋夜云

【讨论】利拉鲁肽、特立帕肽原研生物制品，仿制药按化药报？

假期尾声，开始有点无聊了，所以小妖没事找事做，重新撸一遍解决审评积压的时候一大批批准的临床，发现了点有趣的事情，而且源于同一家公司，同一天制证完毕，两个相似品种：利拉鲁肽、特立帕肽。一个个来讨论其合理性。

一、利拉鲁肽

1.原研企业为诺和诺德，原料药和生物制品均按治疗用生物制品申请进口。

2.CDE的全部受理目录中一共22条，基本都是治疗用生物制品申报，但有一条是特别的。CXHL1402068、CYHS1401875按化药3.1+6类申请，而且已经2017年9月20日批咯~

3.美国有按化药仿制药申报的案例，但没有批准案例。欧美日均有原研上市。

4.诺和诺德的工艺是半发酵半合成，翰宇据称用的是全合成工艺（已获得美国专利局颁发的“利拉鲁肽的固相合成方法”专利）。根据利拉鲁肽之前的文献，原研引入了脂肪链对多肽结构进行修饰，目的是增加疏水性，提高半衰期。如果仿制药也进行完整、完全结构的合成，与原研最终活性成分结构一致，确实符合新分类所谓全球新的要求，技术难度也很大。如果合成部分仅仅是多肽部分，那么其实和原研存在结构差异，并且直接影响给药周期，应该不符合仿制药的前提条件。

5.诺和诺德申请过一个1.1类化药的进口，2007年的，很早，也显示制证完成，但没有制剂申请为化药并被批准。

6.利拉鲁肽：GLP-1激动剂；适应症为糖尿病；给药为24小时，每日一次皮下注射；长效、安全性较胰岛素强，不会过度降糖而导致低血糖、可以降低体重、同时可以改善胰岛β细胞的功能，还有心血管保护作用。2016年全球销售额29.8亿美金，起哄美国市场21亿美金，国内销售以及进入医保，支付标准410 元/支(18mg)，有报告认为国内市场为30亿人民币。

二、特立帕肽

1.原研企业为礼来。原料药和生物制品均按治疗用生物制品申请进口。

2.CDE受理目录中共6条，除了翰宇的原料药+制剂申请为化药外，其他申请分类全部为治疗用生物制品。

3.据称和利拉鲁肽一样，原研是半发酵半合成工艺，仿制为全合成工艺。

4.原研没有申请化药申请的先例和记录。

5.国内还有一家申报仿制药的，但分类被确定为治疗用生物制品。

6.特立帕肽：醋酸特立帕肽/重组人甲状旁腺激素；适应症为原发性骨质疏松及性腺功能减退性骨质疏松、绝经后骨质疏松。2015年全球销售额14亿美金，2016年全球销售额17亿美金，2014年国内销售额508万人民币，2016年国内销售金额1237 万人民币，增速超过50%。国内销售占全球0.11%。

讨论：

1.原研生物制品，化学合成仿制药是否可以直接按仿制药报？

这里的争议在于，如果是一个全合成的结构，它是不是应该先有化药新药，再有化药仿制药？直接按化药仿制药申报是否合理？现在从CDE批准的结果来看是合理的。利拉鲁肽，诺和诺德作为原研有过一个1.1类化药的申请，虽然没有看到制剂最终按化药进口，但国内仿制按化药申请也没什么不对的。那么特立帕肽，从工艺上说，确实是化学合成的，那么全化学合成的产品和原来的发酵产品比，是否可以直接按化学仿制药报呢？理论是，是否按化药一类新药申报更为合理？尤其是其申请的时候，化药新分类并没有执行，也没有“全球新”的理念，并且并不明确所谓的“新”是否仅仅指结构。

2.化药新分类后，该品种是否只做仿制药评价，能否成为参比？

可以看到，这两个产品，受理时期都是在化药新分类之前，也就是在全球新概念出台之前就制剂按化药仿制药申报了，而且申报在2015年的722临床惨案之前。因为是按仿制药报的，原6类，不做临床，那么这两个产品是否是按仿制药做的评价？我本人是比较好奇这两个产品的临床方案、结果甚至是否做了临床，哪怕是当时所谓验证性临床。如果只按一般注射剂仿制药做评价，现在喊着的注射剂一致性评价是否会导致其补充临床和药学评价？毕竟他们的原研产品不见得能够成为参比品，反而是他们自己可以变成参比。也就是说，他们成为了没有化药参比的化学仿制药，有可能并不具备完整的大临床数据，但可能成为一致性评价的参比品（虽然成为参比的要求很多，但特立帕肽这样只有一个仿制药的产品，貌似舍我其谁）。不得不说，我国企业的信息披露真的没有欧美国家药企做得好~

3.利拉鲁肽原研的化药1.1类申请后续如何了？

这个我没跟进，但既然诺和诺德报过一个化药1.1类，那么根据他们的命名习惯，为啥没有“注射液”也有化药文号呢？也许是我漏了，也或者有其他编号，也或者根本就没有进口，企业也没申请。

所以……想听听大家的意见，这样的情况是不是合理，这可能是全球的先例，而不是业内旁观和预期的先烈。那么先例是否可以重复呢？

syhorchid

具体情况具体分析

ravenhigh

一个很有意思的问题，我们这种“低层次”的人在研究项目的时候，会研究能不能少做点研究，申请个免临床，钻钻法规漏洞，看看能不能享受点什么行政保护。或许人家翰宇根本不在乎这些呢？这家公司有很多海龟，思路和我们土鳖不一样，反正我核心技术在手，反正我对质量很有信心，而且可能是准备全球申报的，按几类根本无所谓，你看人家FDA，哪有我们这么多乱七八糟的类别？

仲夏秋夜云

ravenhigh 发表于 2017-10-6 11:07
一个很有意思的问题，我们这种“低层次”的人在研究项目的时候，会研究能不能少做点研究，申请个免临床，钻 ...

嗯，反正要报的前提是有原研对照品，报仿制药，不需要做大临床，只需要做对比实验。
如果这样可以的话，其实很多多肽类的产品都可以效仿，哪怕没有化学合成的原研，也可以直接进行仿制药的申报。

ravenhigh

仲夏秋夜云 发表于 2017-10-6 13:34
嗯，反正要报的前提是有原研对照品，报仿制药，不需要做大临床，只需要做对比实验。
如果这样可以的话， ...

如果有本事做到全结构分析、全杂质谱分析，有可靠的PK、BE方案当然行，只不过这对技术的要求，比作临床还高得多，优点就是试验周期短。瀚宇应该有这能力吧？如果按化药技术要求报，打的是免临床或是做对比临床的主意，连我都要鄙视他们了

仲夏秋夜云

ravenhigh 发表于 2017-10-6 15:57
如果有本事做到全结构分析、全杂质谱分析，有可靠的PK、BE方案当然行，只不过这对技术的要求，比作临床还 ...

原研是生物发酵制品，杂质谱怎么对比？
其实按你的说法，我觉得他整体应该按新药报，而不是仿制药，按仿制药的临床和研究要求，他没法有参比。

ravenhigh

仲夏秋夜云 发表于 2017-10-8 10:37
原研是生物发酵制品，杂质谱怎么对比？
其实按你的说法，我觉得他整体应该按新药报，而不是仿制药，按仿 ...

这种情况靠不上“新药”，我现在手头就是一个半合成改全合成的仿制项目，大体思路就是杂质分析证明总杂不劣于原研，新的主要杂质可能需要做一下毒理研究，对这个药来说，一致性重点在PK和BE，以现在的技术，应该可以做了。
现在的注册分类也谈不上有多科学，胰岛素就是有H头也有S头的。可惜FDA不提供仿制药的Review，否则可以学学人家是怎么做仿制的

仲夏秋夜云

ravenhigh 发表于 2017-10-8 15:25
这种情况靠不上“新药”，我现在手头就是一个半合成改全合成的仿制项目，大体思路就是杂质分析证明总杂不 ...

我查过胰岛素了，胰岛素用H开头的，当时是认定生化药，是做了大临床按生物制品管理的，我特意去问了这件事。

marquis_z

利拉鲁肽大多还是按生物制品报，但也有在这之后按化药四类报的。
麻烦问您一下，这生物制品和化药申报上如何界定，是否有明确的法规支持，比如半合成半发酵按什么申报，之后极少的合成修饰按什么申报？谢谢。

marquis_z

仲夏秋夜云 发表于 2017-10-6 13:34
嗯，反正要报的前提是有原研对照品，报仿制药，不需要做大临床，只需要做对比实验。
如果这样可以的话， ...

这个意思是这中可以做BE是吗？