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本帖最后由 孙艳红 于 2018-4-26 11:43 编辑
作者：谢沐风 【引言】本人发表“对正大天晴药业研发工作的点评”后，没想到点击量高达2.42万。文中提到目前国内杂质研究思路和认知上的偏颇、泥潭、窠臼、自我陶醉等，引发大量同仁共鸣，纷纷来信来函畅谈感受和所想。
本月《药品评价杂志》刊登了本人撰写的“如何验证终产品中是否存在漏检杂质研究思路的探讨”一文，文中对以上问题进行了系统的、历史性的、独辟蹊径的阐述，现通过蒲公英-微信公众号以飨众人。
据笔者所知：2006~2007年国内发生数起较为严重的药害事件后（如亮菌甲素注射液事件、克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液事件、注射用甲氨蝶呤事件等），国家层面专家在总结研讨其根源时一致认为是杂质所为，并同时提出“药物不良反应与杂质息息相关”的理念。于是，自2007年下半年起，整个行业拉开了杂质研究大幕，具体表现为： 1）国家药品审评中心(CDE)作为药物研发的“裁判员和指挥官”，要求企业在杂质研究上，一定要穷追不舍、切勿漏检。
2）中国食品药品检定研究院获得科技部“十一·五规划国家科技支撑计划重点项目”专项资金，确立并开展各类杂质研究[[1]]。
3） 国家药典委员会效仿《欧美国家药典》，逐步将越来越多的杂质订入药典[[2]]。
必须对杂质进行深入研究的要求也是国家局常以2007年10月为界，作为审评门槛提高、仿制药质量提升的依据所在。随着官方要求的不断加码，整个制药行业掀起杂质研究热潮。过去10年，开展了一网打尽、甚至是滴水不漏的研究工作。笔者并不反对杂质研究，但若控制过猛或研究过度，就会误入歧途、过犹不及了。
所谓控制过猛，系指“杂质含量越小、质量越好、不良反应越少”的观点。为此，本人曾在“对美国FDA推荐的两个仿制药研发模板（原料药+制剂）解读与点评 —— 暨如何科学客观、准确理性地制订杂质控制策略和质量标准[[3]]”一文中予以阐述，旨在呼吁众人切莫落入“唯低是取”的评价标准窠臼中——即只要杂质含量不超过限度值，多寡就无所谓、质量也就无差别。
所谓研究过度，系指怀揣追求完美之理想，为避免漏检杂质而展开全方位的刨根问底式研究，甚至开创性地将“人用药品注册技术要求国际协调会议（简称：ICH）”倡导的“以终为始”研究思路自我拔高为“以源为始”。结果所研究的大量杂质几乎均是未检出（检出的、即含量大于制剂鉴定限的杂质通常只有最后2步合成中间体杂质），尤那些专业臆断出的杂质更是1个也未检出（如潜在的、可能的、合成反应副产物等）。
笔者曾撰文讨论过如何开展一针见血的杂质研究[[4]],[[5]]，本文将针对“如何验证终产品中是否存在漏检杂质”予以阐述，以辩证思维和严谨试验劝慰众人无需过于谨小慎微、疑神疑鬼。 1《ICH Q6指导原则》[[6]]给出的杂质研究思路 —— 以终为始
图1 新原料药中特定杂质认可标准的制定
注：（1）在开发、中试和规模生产研究阶段的所有批号；（2）可置信上限＝批分析数据标准差的三倍；（3）参考ICH指导原则“新原料药中的杂质” 该逻辑树阐明：以终产品（开发、中试和规模生产研究阶段的所有批号样品）中存在的杂质作为研究起点、不存在则无需研究。具体为：采用一适当的色谱条件检测规模化生产的3批样品（终产品），以检出的杂质作为研究起点，未检出的无需研究。诠释如下：
“适当的色谱条件”系指能分离检测出研究者认为最有可能存在于终产品中数个杂质的色谱条件（如起始物和各步反应中间体杂质，因为这些杂质最易残留于终产品中）。
“规模化生产”代表工艺稳定，杂质谱在未来样品中将较为固定，质控也具有持续性。
“检出”系指采用笼统法（液相归一化法或主成分自身对照法）检测样品，结果超出ICH原料药鉴定限0.10%的杂质。如某杂质检测结果为0.08%，则无需研究，也无需改为准确法检测（杂质对照品外标法和主成分自身对照+校对正因法），仅报告便是。
所谓“研究”，系指需知晓结构式，并酌情考虑下一步研究的深度与程度。 以上研究思路针对性强，事半功倍、多快好省。
2 CDE给出的杂质研究思路 —— 以源为始
自2007年后，CDE对杂质研究的要求开始提升，具体表现为：杂质与药物不良反应息息相关，故为保证临床安全性，一定要将所有可能存在于终产品中的杂质研究透彻、切勿漏检；而ICH给出的、用适当色谱条件检测终产品中的杂质研究思路很有可能存在检出能力有限、杂质漏检的情况发生。
为此，必须以源头（原料药合成起始物中存在的杂质）作为研究的起点，该要求颇有铲草除根之意味，并引发对合成起始物出售方化工厂的询问，使得化工厂同仁一头雾水。接下来以自我合成专业之能事、“专业妄想”出合成至终产品过程中有可能产生的所有杂质，总之要竭尽所能地网罗[[7]]。
在此导向下，整个行业形成了“以杂质论英雄”的氛围[[8]]，各企业间展开“杂质军备竞赛”——纷纷以杂质研究数量的多少作为衡量研发能力强弱的指标，以样品中杂质含量的多寡作为评价药品质量优劣的标准。
这些理念的贯彻实施使得合成人员既成为受害者——做了大量毫无意义的杂质研究工作、又成为受益者——找工作和薪资水准都很不错；同时使得分析人员束手束脚——做液相时不知是基线波动还是杂质检出，索性怀疑成杂质检出，然后让合成人员继续研究……；而该时期的制剂人员颇有些无所事事、百无聊赖，盖因口服固体制剂生物等效性(BE)试验几乎没有失败的潜规则所致[[9]]。
CDE自2012年起在官网上和全国性的多次公开培训强调以上思路，尤以“仿制药研发中的几个关键问题”一文达到该要求的顶峰[[10]]（其实全文仅阐述了1个问题——就是将杂质研究进行到底），文中对杂质研究与控制的基本思路有这样一段论述：杂质谱分析的思路与策略实际上是QbD理念在杂质研究中的具体实践。杂质谱被认为包括药物中各种潜在杂质的种类、来源、含量、结构及活性等的信息总和。杂质谱概念的引入进一步厘清了药品杂质研究与控制的基本思路，由传统的“以终为始”的被动思维上升到“以源为始”的主动控制模式，即不是仅仅局限于从得到的分析结果-色谱图开始分析产品杂质情况，而是从杂质来源的分析入手，结合产品的实际生产工艺、结构特点等分析可能存在于产品中的中间体、副产物、降解物、反应物料等各种潜在杂质，通过杂质谱分析全面掌握产品的杂质概貌，根据各类潜在杂质的风险级别，有针对性地建立合适的分析方法，以确保各种潜在杂质的有效检出和确认；跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响，并结合相关指导原则、文献信息等评估杂质的可接受水平，确立上市产品的杂质控制限度。同时，通过杂质谱分析明确可能的杂质来源和去向，在制备工艺设置相应杂质的针对性控制措施，并通过产品包装和贮藏条件的研究，有效抑制药品的降解，实现从杂质产生的源头主动性地把控药品杂质。
很多企业遵照以上要求，用所有文献查询结果（如《各国药典》）和自我专业推断出来的大量杂质（包括潜在的、可能的、副反应产生的、某合成反应机理所致的……）推翻了既有文献色谱条件，随后费劲费力地建立起一套崭新的色谱系统，再去国外购买来价格比黄金还昂贵的相关杂质对照品或自我合成杂质对照品（比合成主成分难多了，故这些年发表了大量合成杂质的文章）开展《全套分析方法学验证》（对对照品纯度和数量也均有一定要求），最后测定规模化生产的三批样品。
结果所研究的绝大多数杂质均是未检出（ICH原料药报告限0.05%以下）；即便检出，也不会超过ICH原料药鉴定限（0.10%）；再多也不会超过ICH制剂鉴定限（通常为0.2%~0.5%），而这些限度以下的杂质在临床上均不会产生任何安全性问题、且无论何种给药途径。
遗憾的是、为了证明这些几乎不存在的杂质，全行业兴起一场“大炼钢铁”般的研究风潮；同时，对各中间体的质量控制还制订了类似于主成分的质量标准！不夸张地说，过去10年、全行业至少几十亿资金灰飞烟灭、化为乌有，就是为了换取来我们早已耳熟能详的那三个字“未检出”。
3 以终为始的研究思路会导致杂质漏检吗？
很多同仁之所以推崇以源为始，就是担心采用ICH研究思路会导致杂质漏检。为此，本人通过总结大量案例，归纳出如何验证不漏检的方法。具体如下：
3.1 首先要具备高屋建瓴的研发理念 作为技术工作者，首先需建立起“任何分析方法都不是万能的以及完美的科学就是伪科学”的辩证思维，这也属于哲学范畴、宏观高度。
其次，要建立起“即使漏检，只要该杂质含量（采用笼统法检测）不大于ICH制剂鉴定限，在临床上就不会有任何安全性问题”的专业认知。
表1 ICH制剂鉴定限 | | ＞2g | 0.1%或2mg/日（取低者） | 100mg ~ 2g | 0.2%或2mg/日（取低者） | 10mg ~ 100mg | 0.2%或2mg/日（取低者） | 1 ~ 10mg | 0.5%或20μg/日（取低者） | | |
即以通常的主成分每日摄入量1mg~2g为准，只要笼统法检测结果不大于0.2%~0.5%的杂质就不会给临床带来任何安全性问题。即便有数个杂质漏检亦可高枕无忧，但此时主成分含量必然偏低，发生此情况时再去探究原因亦不迟。
3.2 如何验证终产品中是否存在含量超过制剂鉴定限的漏检杂质
3.2.1 主成分色谱峰中是否包含杂质峰 通常采用DAD检测器检测主成分峰纯度，验证其中是否包含杂质。此时需注意：积分时应将默认的190nm~800nm改为230nm~400nm，因末端吸收会干扰纯度检测与判断。
无需验证杂质峰中是否包含杂质，因即便包含，检测结果是对自身的严格要求，故可以。这也再次启迪我们、分析方法无需追求完美。
3.2.2 对于保留时间过长，但仍可被检出的杂质 由于目前均为自动进样装置，自然会在随后的样品中呈现出来，发现后厘清亦不迟。
3.2.3 对于在所设波长下没有吸收的杂质
可通过两种检测法测定API主成分含量，通过观测结果是否一致来探明。如分别采用液相归一化法和容量分析法（指示剂法或电位滴定法）测定原料药含量，两者绝对值差值不超过0.3%，便可证明终产品中未包含有含量大于制剂鉴定限的杂质。
3.2.4 稳定性考核中主成分含量下降量与杂质含量增加量间的相辅相成 通过观测稳定性考核6个月试验结果（加速试验和长期试验），主成分含量下降量与总杂质增加量间是否具备相辅相成性来判断。如不具备，说明所建立的杂质测定法检测不出主成分降解产生的杂质，此为原则性错误，必须对检测法做出调整。
现实工作中，发生以上5种情形的案例是极少的，盖因我国合成高手众多，盖因制剂鉴定限的要求非常宽泛。所以，研发人员勿需草木皆兵、杯弓蛇影。
4 讨 论
4.1 希望业内尽快建立起科学理性的杂质研究思路 看到全行业在过去10年，陷入“自我陶醉、甚至自鸣得意”的杂质泥潭，在下深感忧虑与焦急。撰写此文，绝非是想哗众取宠或特立独行，而是本人曾赴日本国家药检所进修学习，深谙发达国家在审评时的关注点与核心竞争力（绝非仅限于全世界都公开的那些内容；同时，发达国家早就不再制造原料药，均由我国和印度生产，故将“杂质研究技术枷锁”套在原料药生产国身上），从而具备了独立观察与冷静思考。
诚挚寄望行业能尽快调整和停止在杂质研究上的无功而返与劳民伤财，将有限的研发经费与资源用于有效性研究上，因现阶段我国仿制药的不足几乎都在有效性上（仿制药一致性评价工作的启动，充分说明这一点）[[11]]，绝非是杂质引起的安全性；即便是安全性，那也是因我国制剂拙劣、导致主成分副作用的显现！
本文仅代表笔者个人观点，不代表所在单位。同时，所述内容属于专业认知、见仁见智范畴，欢迎读者提出宝贵意见。最后，期待祖国制药产业能尽快制造生产出价廉物美、安全有效的、每一个品种的仿制药来，以造福百姓、贡献医保！
参 考 文 献
[1]. 关于发布“十一五”国家科技支撑计划重点项目“我国当前急需建立和提高的药品监督检验技术研究”课题申请指南的通知 中国食品药品检定研究院. http://www.nicpbp.org.cn/CL0019/932.html.2008-04-28. 通知中共指定4个课题，分别为(1)临床使用量大面广的药品杂质检测技术和安全控制指标研究、(2)矿物药中金属含量检测技术及中药中外源性有害残留物检测技术研究、(3)药用新辅料临床前安全性评价及药品与包装材料的相容性安全研究、(4)药品注射剂检测技术体系研究 [2]. 国家药典委员会. 中国药典二部（2015年版）北京：中国医药科技出版社,2015年7月17日出版头孢地尼原料药和胶囊制订了21个杂质 [3]. 谢沐风.对美国FDA 推荐的两个仿制药研发模板(原料药+制剂)解读与点评 —— 暨如何科学客观、准确理性地制订杂质控制策略和质量标准[J]. 中国医药工业杂志, 2015, 46(8): 909-914. [4]谢沐风. 仿制药研发中有关物质研究思路之我见[J] . 中国医药工业杂志, 2013, 44(11): 1174-1183. [5]. 谢沐风. 再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见[ J] . 中国医药工业杂志, 2015, 46(5): 538-546. [6]. ICH指导原则. 国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心. http://www.cfdi.org.cn/cfdi/index?module=A009&m1=10&m2=&nty=F02. [7]. 为总局CDE领导点赞：一致性评价会议直播录音及发言稿公开 蒲公英论坛. https://www.ouryao.com/thread-311390-1-1.html.CDE领导在公开的一致性评价会议上要求企业研究杂质：富马酸沃诺拉赞有60个杂质，但我们的研发是不是都已经把这些问题搞清楚了再来申报呢？（该药物为口服固体制剂，最大规格为20mg） [8]. 谢沐风. 勿以杂质论英雄. 医药经济报, 2015-09-07 [9]. 药物临床试验数据核查阶段性报告（2015年7月-2017年6月）. 国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心. http://www.cfdi.org.cn/resource/news/9136.html [10]. 张哲峰. 仿制药研发中的几个关键问题. 国家食品药品监督管理总局药品审评中心20140715发布. http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=largePage&id=312600 [11]. 谢沐风. 我国仿制药症结何在——深度剖析我国仿制药质量与原研药存在差距的根源. 医药经济报,2015-05-25
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发表于 2018-4-26 10:51:22
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