最近，我参加了一个制药、生物制药和医疗器械行业几个成员间的会议。在我们讨论洁净室清洁的过程中，很快就发现，消毒剂性能验证这块工作是监管压力和内部失败的一个重要源头。其中一个关键问题是，监管机构几乎没有提供有关他们预期如何进行消毒剂性能验证的指导。还有些人说，相同的验证，对于不同的检查人员来说，可能一个是合格的而另一个是不合格的。
我同意在监管检查过程中可能存在某些可变性，从而我们认为合格的验证研究也存有一些可变性，但仍然有一些绝对的标准是任何消毒剂性能验证研究都应该满足的。
在设计验证方案之前，应该对其相关工艺的知识有全面的了解。如果不首先理解工艺，就不能对其进行验证。以下领域的知识对于开发消毒剂验证方案至关重要：
微生物
抗菌产品（例：消毒剂，杀孢子剂，去污染试剂等）
操作程序
表面
环境条件（例：气流，温度，湿度等）
在讨论微生物时，监管机构的观点是明确且一致的：消毒剂的研究必须包括工艺环境中的分离菌。因为这些微生物最有可能给你的产品带来污染风险，所以需要通过验证来证实你的微生物控制程序是否可以有效地控制它们。因为未鉴定微生物而收到FDA-483警告信的案例不胜枚举： “微生物未被鉴定……当数量超过公司的既定标准……从洁净服或者日常监测中收集到的微生物未鉴定” 。
微生物分离株可能表明你的微生物控制程序不能有效控制特定的微生物。唯一的将其排除出导致微生物超限（以防止未来再次发生）的潜在原因的方法是进行微生物鉴定，并确定你的消毒剂验证已经验证了消毒剂针对该微生物或非常近似的菌种的效力。尽管不是所有的环境分离菌都必须包含在消毒剂验证中，但对于研究中包含的微生物应该有一个合理的阐述。
另一个在方案开发过程中需要解决的问题是：什么程度的微生物降低足以证明消毒剂的效力令人满意？在新版无菌工艺指南或任何其他监管文件中均未找到该问题的答案。而在USP（美国药典）<1072消毒剂和防腐剂>陈述如下：“在实践中，足够的微生物需要接种在2英寸x 2英寸的表面（例：不锈钢样片）上用消毒剂进行消毒，消毒剂需证实其具有至少2个（针对细菌孢子）-3个（针对繁殖体细菌）对数降的效力”。
考虑到洁净室表面的微生物负荷（特别是那些保持干燥的表面）非常低，因此2-3个对数降是充分的。此外，在测试过程中，微生物在载体表面干燥后再通过其他步骤回收，这些因素均有可能导致可回收的活性微生物数量减少，这使得证明更高的对数降非常困难。悬液测试可以获得更好的回收率以及总体上更高的微生物对数降，但其不能提供在实际应用条件下的重要证明。
不同种类抗菌试剂之间，其抗菌能力有显著差异。为了达到有效控制微生物、减少表面损伤及人员舒适度和安全之间的平衡，需要一种以上的抗菌试剂。
消毒剂通常含有表面活性剂（合成清洗剂）和抗菌成分（如酚类）。表面活性剂使消毒剂能够应对可观的污物负荷，使其成为诸如地面等交通繁忙区域的理想产品。这些试剂同样设计用于频繁使用，对于人员和表面来说都是相对安全的。
杀孢子剂的配方通常包含高活性化学物质（如次氯酸钠和过氧化物），如果过于频繁使用，可能会对甚至是不锈钢的表面造成损害。然而它们是洁净室的“必要之恶” ，因为常规的消毒剂无法控制细菌孢子或高抗性霉菌（例：黑曲霉）。因此，杀孢子剂应谨慎使用，以避免对表面造成损害，并减少对清洁操作人员的刺激。
异丙醇（IPA）具有良好的广谱效力，但它的日常使用方式（例：接触时间很短）及其易燃性很大程度上限制了其作为主要微生物控制产品使用，而更适合归类为杀菌剂或去残留剂。
以上三类抗菌产品对于维护洁净室环境和控制洁净室微生物来说都是需要的，因此都应该包括在消毒剂性能验证研究中，即使它们不一定要对所有且相同的挑战微生物进行测试。
某种程度上，抗菌产品只有在正确应用时才有足够的效力。洁净室的管理指南通常强调“干净到脏” 的应用技术的重要性。目的是为了确保之前洁净的表面，如墙壁，不会通过清洗工具和清洁程序被其他表面（例如地板）的残留无意中污染。该技术一般会包含在清洁SOP中，但也有其他与应用相关，对微生物控制程序的成功十分重要，但并不总能很好理解、记录或执行的问题。这些问题包括保持充分的湿润接触时间及平衡表面面积与消毒剂用量的比例。
清洁SOP通常会说明待清洁表面在应用消毒剂后应该维持湿润状态一定时间（例：10分钟）。这个时间通常来自产品标签说明或验证研究。然而我很少看到有操作者计时确认“10分钟”是不是真的达到了。在实际应用评估中，也很少见到一个验证方案中包含对预先制定的湿润接触时间的确认。然而，我所看到的则是FDA-483警告信指出了这种疏忽：“在无菌工艺区（无菌核心区）用于表面杀菌的各种消毒剂的确认……未能按照其应当使用的方式评估消毒剂，包括……消毒剂接触时间”。
某种程度上，表面面积与消毒剂用量的比例与接触时间有关。考虑环境条件（温度、湿度、气流），如果充足的溶液被应用到表面，那么就可以实现充分的湿润来达到想到的接触时间，从而达到期望的微生物控制效果。
表面润湿效果也可能与清洁消毒工具（如刮水器、拖把或喷雾器）及技术有关。因此操作程序和方法也应包含于消毒剂验证工作中，以避免如下情况：“……用于无菌工艺区域（APA）表面杀菌的消毒剂没有被充分确认当其按照标准操作流程使用时可以提供预期的微生物清除效果……在确认研究中将待测表面浸没于消毒剂中……而不是清洁SOP中所说的擦拭表面”
待清洁的洁净室表面也会影响到抗菌试剂的效果。有一段时间，表面研究几乎完全是用不锈钢或玻璃进行的。事实上大多数行业内的标准方法（例如AOAC，EN）都会包括使用悬液测试或不锈钢载体测试。在过去的几年中，我回顾了消毒验证研究的结果，这些研究记录了悬液和载体测试方法之间的效果差异，并表明表面条件和类型对清洁能力有影响（即，颗粒去除效率)。试着想想铸铁平底锅和特氟隆涂层平底锅的表面纹理的区别；或更直白一点，一块有强烈纹理的环氧涂层地板和一块光滑的、无缝的聚合物地板之间的区别。
监管机构也有同样的观察发现。他们已经明确表示，表面评估应包含在消毒剂验证中，而且实验室研究应包含代表待清洁表面的表面材料；“用于无菌工艺区域表面杀菌的各种消毒剂的确认……未能按照其使用方式评估消毒剂，包括消毒的表面类型”。
另一个考虑因素是，在实验室研究过程中是否可以充分体现洁净室的实际环境条件。气流、湿度以及温度都是影响消毒剂接触时间以及消毒剂作用效果的重要参数。对于使用冷藏室的环境，温度是一个特别要考虑的因素。在实验室研究中应尝试复制这些环境条件。例如可以使用层流罩来干燥接种后的样片。
[复制链接]
|手机版|蒲公英|ouryao|蒲公英
( 京ICP备14042168号-1 ) 增值电信业务经营许可证编号：京B2-20243455 互联网药品信息服务资格证书编号：(京)-非经营性-2024-0033
发表于 2019-3-19 14:08:03
置顶卡
变色卡
