冻干工艺优化方法之一次干燥终点的判断

蒲公英小可爱

前言

冷冻干燥是一种使药品在低温低压下除水的干燥工艺。然而由于周期较长，冷冻干燥过程是一个费时而且昂贵的过程，而冻干过程中一次干燥又是冷冻干燥整个过程中耗时最长的阶段，因此如何判断干燥终点尤其是一次干燥终点是冷冻干燥工艺开发过程中的一个关键因素；除此以外，在一次干燥（即所有冰升华完之前）还没有结束就升高隔板温度，将导致制品的崩解或者熔化，对产品的质量产生不可预知的影响。以往通常采取阶段式缓慢升温的方法或者采用经验式的固定时间，这篇文章将介绍现在实验或生产过程中得到应用的一些一次升华终点判断的方法，如温度探头法、泄漏率法、动压测量技术、露点法、重量测量法、可调谐半导体激光吸收光谱技术（TDLAS）、真空测量法。通过对这些方法的比较，有助于冻干产品生产和实验者选择最适用的一次干燥终点判断方法。

温度探头法

在一次干燥时，假设药品中温度探头放置在冰晶最后消失的位置，则制品探头温度接近隔板温度时可以代表西林瓶中冰晶的已经升华完毕，用此方法可以判断一次干燥的终点。将热电偶或热电阻插入样品中，在升华过程温度恒定，当热电偶（或热电阻）所接触的冰晶升华后，温度就会迅速上升，但这反映的是局部的温度变化，在这之后要再延长10%-20%的时间，使整个物料中的冰晶都升华成水蒸气逸出。

但这个方法存在下述几点问题：

（1）.首先由于传感器插入样品，当电流流过传感器在加热自身的同时也在加热周围的环境，影响了探头周围产品的结晶；

（2）.其次探头插入样品使探头周围的溶液异相成核，结晶在有无传感器时不同，传感器周围过冷度变小，带有传感器的小瓶总是首先冷冻，造成产品形成冰晶尺寸较大，水蒸汽通过干燥层阻力较小，在升华过程，升华速率较快，产品结构较粗糙，外观不均匀；

（3）.通常温度探头法无法检测出一次升华过程的小瓶的干燥不均的问题，且当制品温度达到设定温度时需要再延长时间不太确定，无法做到工艺的最优化；

（4）.在药品的生产过程要求干燥室内无菌，而温度探头的放置过程存在染菌风险。

泄漏率法

一般冻干机的冻干箱与冷阱之间均安装有隔离阀门，阀门为蝶阀或蘑菇阀，在进行终点判断时关闭此隔离阀门，通过前箱压力升高值计算出泄漏率来判断一次升华是否结束。

泄漏率计算公式为：L=（P1—P2) ×V/T

式中L—泄漏率

P1—结束测试时的压力值；

P2—开始测试时的压力值

V一箱体内的空余空间体积；

T一总的测试时间。

在每次进行冷冻干燥之前需对冻干箱的泄漏率进行测试并记录而后得出一个系统漏率L0(整个冻干箱包括容器、外部管道、阀门等的漏率)。终点判断过程中由于关闭了隔离阀门后，制品中的水分不断升华出来而导致箱内的压力升高，根据这段时间内压力升高的值能计算出一个漏率L1(系统漏率L0与一定时间内水分升华后导致压力升之和)。若L1远大于L0则说明制品中还含有相当的水分，需要进一步的干燥；若L1和Lo基本相近则说明可以人为认为制品中已完全脱水，即干燥已结束，可以复压出箱。压力升作为一种最简单的判断手段被广泛运用，但压力升也存在一定的问题：首先，系统的漏率不是一个常数，由于密封圈泄漏问题每次的测量都会不同(尤其在蒸汽灭菌后密封圈会发生变形老化)；其次箱体内的空余空间体积也是很难进行测定的，板层、软管等体积很难精确确定，所以一般在只计算空箱的体积，难免会有误差存在。

动压测量技术

具有外部冷凝器的冻干机在干燥室和冷凝室间安装一个隔离蝶阀，周期性关闭隔离蝶阀使干燥室内压力上升， 通过压力与时间的变化率计算残余水分含量。该方法最早 由 Neumann和Oetjen于1958年提出；1997年Milton较深入地研究了压力测温法，用其求得相对精确的升华界面温度；2006年Tang Xiaolin ，MicalJ．Pikal等人采用动压温度法，周期性每隔一小时或半小时关闭隔离蝶阀，每次关闭25S，数据采集器每秒记录下电容式真空压力计的数值4次。由于干燥室内压力的变化认为是水蒸气分压的变化，因此根据理想气体定律，可计算出水分对时间的变化率，对其积分可得失去的含水量，进而得到近似残余水分含量。但压力升高法对于冻干室的密封性、隔离蝶阀启闭速度、冻干室内样品最小装样量(冻干室内样品升华界面总面积A与冻干室体积的比)等因素的严格要求，并且干燥室和冷凝室阀门关闭的周期，压力上升的速率都需要相当精确地控制。如果这个速率远大于泄露率，而冰晶仍然存在，阀门继续开放将使得升华冷却速率快速降低，产品温度上升，那么在压力上升过程中，产品有共晶融化的危险(如果系统接近崩塌温度)。  

露点测试法

露点指的是当湿空气内水蒸气的含量保持不变，即水蒸气分压力Pv不变而环境温度逐渐降低，继续冷却就会结露，对应于Pv的饱和温度为露点。即td=f(Pv)。水蒸气分压与露点呈一一对应的关系。冷冻干燥过程中干燥室内露点的变化就是水蒸气分压（水蒸气含量）的变化。而干燥室内的水蒸气含量的增量除了空气的泄漏外主要是由于样品中的水蒸气不断从干燥层逸出进入干燥室。露点曲线反映了冻干过程中干燥室内水蒸气含量的变化趋势。

其工作原理有许多种，最常用的是冷镜法和金属氧化物法。冷镜法的原理是让样气流经露点冷镜室的冷凝镜，通过等压制冷，使得样气达到饱和结露状态(冷凝镜上有液滴析出)，测量冷凝镜此时的温度即是样气的露点。该方法的主要优点是精度高，尤其在采用半导体制冷和光电检测技术后，不确定度甚至可达0.1℃；缺点是响应速度较慢，尤其在露点-60℃以下，平衡时间甚至达几个小时，而且此方法对样气的清洁性和腐蚀性要求也较高，否则会影响光电检测效果或产生‘伪结露’造成测量误差。

金属氧化物法是利用多孔的三氧化二铝薄膜易于吸收空气中的水蒸气而改变自身介电常数的特性，这样由三氧化二铝作电解质构成的电容器的电容值，将随空气中水蒸气分压变化，通过测量电容值， 得到空气的露点温度或空气中水蒸气分压，再由已建立的冻干过程的失水量和水蒸气分压或空气露点温度的函数方程计算得到实时的残余水分含量。该方法在过程控制中不需要再测量其他参数，而只是用到过程中的水蒸气压或空气露点温度，因此被Bouldoires认为是测量冻干机中的控制冻干过程最合适的方法，也成为现在冻干控制理论研究的一个重要方向。但湿度传感器探头存在自身无法消毒又不能承受蒸气消毒、价格昂贵的缺点。

（未完待续...）

liliang810804

收藏学习了？渗漏率法不是用来判断二次干燥终点的吗？

syhorchid

谢谢分享

小陌0613

怎么收藏呢

高恩

谢谢你的分享

zrgjb

学习学习！！

流年似水m4x

学习学习！！