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PICS验证指南(VMP，DQ,IQ,OQ,PQ中文) 1. 文档历史 2. 导言 PIC/S 和 EU GMP 指导原则的附录 15 中对确认(Qualification)和验证(Validation)的基本原则 及应用进行了阐述。 本文件包含了药物生产过中与设备确认和工艺验证相关的如下这四个方面的建议，验证主计划 、安装和运行确认、非无菌工艺验证、 清洗验证。 本文件中的建议确定了上述这四个方面的基本原则。 2.1本文件的目的 2.1.1 这些建议性文件的主题涉及的是那些审计人员和制药企业都认为需要对现行 PIC/S GMP 指导原则进行补充的领域。 2.1.2 本文件的目的在于给 GMP 审计人员提供一个指导文件，可用于培训和检查的准备工作。 2.2 范围 2.2.1 每个建议文件中所确定的原则既适用于原料药也适用于制剂。 2.2.2 在公布时，本文件反映了当前的技术水平。但并不能因此而成为技术革新和追求卓越的一种障碍。 2.2.3 本文件中的建议并不强制制药企业执行。然而，制药企业应当要适当考虑这些建议。 2.2.4 需要注意的是本文件并未包括会影响 GMP 的计算机系统方面的附加要求。 2.3 确认和验证的目的 在于建立和提供如下这些方面的书面证据： 2.3.1 厂房，设施，设备和工艺是根据 GMP 要求进行设计的。这通常就是设计确认(DQ,Design Qualification)。 2.3.2 厂房，设施和设备是根据设计要求进行建造和安装的。这就是安装确认(IQ,Installation onQualification)。 2.3.3 厂房，设施和设备的运行符合其设计要求。这就是运行确认(OQ, Operational Qualify action)。 2.3.4 一特定工艺能够持续地生产出符合预期质量标准和质量属性的产品。这就是工艺验 证(PV, ProcessValidation)。也被称为性能确认(PQ, Performance Qualification)。 2.4 术语 2.4.1 本文件中所用到的术语，若现行 PIC/S GMP 指导文件中没有对其进行解释，则在本文件的结尾处会有其解释。 2.4.2 有必要对术语的可替换性进行说明，特别是那些国际认可的术语。“验证(Validation)”通常被认为除了验证工艺本身外，也包括设备确认(equipment qualification)的安装确认和运 行确证。然而，在本文件中，这些术语是不能互换的。 2.5 何时进行确认和验证 2.5.1 厂房，设施，设备或工艺的可能会直接或间接影响到产品质量的方方面面及其重大变更都应当要进行确认和验证。 2.5.2 设备确认(Equipment qualification)并不是一个新概念。很多供应商经常会在安装前或安装后进行设备核查(Equipment check)以确认其功能是否能符合已定标准。 2.5.3 类似的，产品和工艺的开发(Development), 放大(Scale-up)和投产(Transfer into production)也不是一个新概念。尽管术语会变化，甚至不同的用户有不同的术语，但验证的基本概念是不变的。 2.5.4 然而，在过去，一般来说，无论是设备供应商还是制药企业都没有对确认和验证工作的书面记录给予足够的重视。因此，公司经常不能向审计人员提供书面材料说明其何时和如何进行了这些确认和验证工作。 2.5.5 不可能很明确地确定何时需对哪些具体的方面进行确认和验证，因为生产操作和设 施在规模和复杂性上都有很大的不同。 2.5.6 GMP要求每个制药企业都要确定需要进行哪些确认和验证工作以证明特定操作的关键方面是受到控制的。人们对一个操作中哪些方面是关键的成为一个共识并充份理解还需要很长一段时间。 2.5.7 在验证方案中，公司应当要清楚地说明每个确认和验证项目的关键因素。 2.5.8 编定工作计划文件时，尽可能的考虑采用先进标准。 2.5.9 公司在进行确认和验证项目时，是需要相当多的资源的，特别是时间，资金和人员方面的。 2.5.10 有很多种方式来进行确认和验证。每个公司会有其首选的一套方法，审计人员会根据其自身的特点来考虑。 2.5.11 确认和验证工作会需要供应商，合作者以及顾问的专业人员参加。在这种情况下，合同提供者有责任从项目控制和文件上确保验证工作质量。 2.5.12 确认和验证工作并不是一次性工作，比如说，新的生产操作的启动。在第一次执行之后，还应当要有后续工作。 2.6 变更控制 2.6.1 公司有义务对药品生产中所用到的厂房，设施，设备，物料和工艺的变更进行控制并确保对所涉及系统处于持续的验证状态。 2.6.2 在相关公司文件中要对此义务进行说明。比如说，质量手册，质量方针文件、验证主计划。作为公司质量管理系统的一部分，公司应当要正式建立变更控制程序。 2.7 确认和验证的职责 2.7.1 制药企业中确认和验证的职责是方面的。现行PIC/S GMP 指导文件中说，通常来说，生产部门和质量部门是有责任的。“确保已做了适当的验证工作。” 2.7.2 GMP 指导文件中明确指明了生产部门和质量部门的责任，实际上，通常验证项目也会涉及到其它部门，比如说，工程部，研发部以及合作者。 2.7.3 制药企业有责任确定其内部人员和外部合作者在确认或验证项目中各自的责任。这 应当是验证主文件的一部分。然而，公司的 QA(Quality Assurance function) 通常要起到对整个确认和验证的整个过程进行监控的关键作用。 2.7.4 建议公司对验证工作进行积极地协调和管理。为达到这个目的，通常建立验证小组并明确各个验证小组成员的责任。公司的最高管理层应当要理解，一个验证项目所需要的人力，时间和资金，并要为工作的开展提供必要的资源。 3. 确认和验证之间的关系 设计确认-安装确认-运行确认-工艺验证(性能确认)- 变更控制-设计确认 4. 验证主计划 4.1. 基本原则 4.1.1 通常验证需要对工艺中的各个工序进行细致的准备的和安排。此外，应当要根据正式批准的标准工作和管理程序来有计划地开展所有相关工作。此外，验证还有如下特征： 多学科方法，验证具有一个独特的特征那就是验证工作需要各方面专家的合作，比如药剂人员、工艺人员、计量人员、分析人员、生物技术人员、工程人员及 QA验证专家等。 严格的时间期限：一般来说，验证工作需要有严格的时间安排。通常验证是采用新工艺、新设备进行常规操作之前的最后一个研究阶段。 成本：验证研究是成本很高的，因为它们需要专业人员的时间和昂贵的技术。 4.1.2 验证的上述这些因素验证的实现需要有一个很好的组织机构。验证主计划(ValidationMaster Plan, VMP)中应当要对此进行足够详细地描述。 4.2 目的 4.2.1 验证主计划(VMP)应当要对整个验证操作，组织机构，内容和计划进行全面安排。验证方案(VMP)的核心是列出所有需要验证项目及其时间安排。 4.2.2 验证主计划(VMP)有助于管理层： -知道验证项目所涉及到的时间，人员和资金 - 理解验证的必要性。 验证方案(VMP)也有助于验证小组的所有成员： - 知道他们各自的任务和职责。 验证方案(VMP)也有助于 GMP检查人员。 - 理解公司进行验证的方法和进行所有验证活动所建立的组织。 4.3 定义 4.3.1 验证计划(VMP)是对公司的整个体系，及用于建立性能充分性的方法进行综述的文件。 4.4 范围 4.4.1 验证主计划(VMP)应当要包括所有和关键技术操作相关的验证活动，所有和公司内产品和工艺控制相关的验证活动。它还包括关键生产设备的控制设备的确认。 4.4.2 它包括：前瞻性验证同步验证，回顾性验证以及再验证。 4.4.3 如果是一些大型项目，比如说建造新的厂房等，最好的办法往往是单独编写一份验证主计划(VMP)。(在这种情况下，验证主计划(VMP)应当是整个项目管理的一部分。) 4.5 格式和内容 4.5.1 验证主计划(VMP)是个概述性文件，因此它应当要简洁明了。验证主计划(VMP)不需要重复在其它地方已有的文件，只需参考这些文件即可，比如方针文件，标准操作规程(SOP) 和验证方案/报告等。验证主计划(VMP)应当要经过管理部门批准。 4.5.2 一个验证主计划(VMP)应当要包括如下这几方面的资料。 4.5.2.1 公司的验证方针，验证主计划(VMP)所包含的所有操作的概述，地点和时间安排(包括先后顺序)。所有验证活动的组织结构。 4.5.2.1 如下工作的人员职责 - 验证主计划(VMP) - 每个验证项目的具体方案 - 验证工作 - 报告和文件的准备和控制 - 验证过程中每个阶段的具体验证方案和报告的批准 - 引用和评审的跟踪系统 - 验证所需的培训 工厂/工艺/产品描述 4.5.2.3 提供其它文件的引用号。应当要包括是否要进行验证的理由说明，验证方法和验证程度的理由说明。 注：验证的基本原则是对工艺，系统等进行挑战。对于所有还未到达“最坏情况”的情形都要进行理由说明。为了对“最坏情况”进行验证，可以考虑对产品/工艺进行分组。当“最坏情况”不能被模拟时，则应当要确定所做分组的理由。 特殊工艺考虑 4.5.2.4 在该标题下，要简要说明那些工厂和工艺等的特殊性质和要求，它们对生产出符合质量的产品是至关重要的或者是需要额外注意的。 需验证产品/工艺/系统的列表 4.5.2.5 验证主计划(VMP)中所包含的所有验证活动都应当要以矩阵的形式进行概述和编排。这样的矩阵应当要提供一个概述，并包括如下内容： 验证主计划(VMP)中所包含的所有项目，这些项目对验证所需的程序进行了描述“也就是 IQ，OQ和/或 PQ”。它也应当要包括那些用于确定工艺和系统的验证状态所用的分析技术的验证。 验证方法，也就是前瞻性验证，回顾性验证和同步验证。 再验证活动实际状态和将来的安排。 关键合格标准 4.5.2.6 上述项目的关键合格标准的综述。 文件格式。 4.5.2.7 应当要对方案和报告所用的格式进行描述或参引。 所需的标准操作规程(SOP)。 4.5.2.8 列出所有相关的 SOP。 规划和时间安排 4.5.2.9 验证主计划(VMP)中应当要对完成整个验证所需的人员(包括所需的培训)，设备和 其它特殊要求进行估计。整个项目的时间安排，及子项目的详细规划。这个时间安排可以包括在上述的矩阵中(4.5.2.5)。验证安排需要进行定期更新。 变更控制 4.5.2.10 公司应当承诺要对物料，设备，设备或工艺(包括分析技术)的重大变更进行控制。 5.安装和运行确认 药品生产过程中所用到设备的安装确认和运行确认的建议。 5.1 原则运行确认 5.1.1安装确认和运行确认通过适当的性能测试和相关的文件与记录确保设备和辅助系统 或子系统都是正确的，将来的所有操作都是可靠的，都会在规定或指定的操作范围内。 5.1.2 这些建议概述了所有药品生产(包括原料药 API)过程中所用到的系统，或子系统(设备)包括支持系统的安装确认和运行确认的基本原则和基本要求。这些建议涵盖了新建或改造系统或子系统的安装和运行。 5.1.3 确认的详细程度和范围在很多方面是和所涉及设备的复杂性及设备能影响药品质量 的关键属性息息相关的。然而，无论是设备的简单零件或是一个高压锅的安装和操作都应当要遵从这些基本原则。 5.1.4 基本原则如下 (a) 设备的安装应当要符合安装设计(InstallationPlan),需根据供应商的要求或其它特定要求进行正确地安装。 (b) 草拟校验，维护和清洗要求的程序，并对其进行审阅，最终批准作为正式的标准操作规程(SOP)，成为公司 SOP 系统的一部分。 (c) 确立正确的操作要求，并要进行检测确保设备在正常情况下和“最坏情况”下都能得到正确地运行。 (d) 对于新的设备，应当要确立操作者培训要求，并形成文件。 5.1.5 在实施验证的每个阶段，都需要对具体方案，文件，程序，设备，质量标准，检测结果的合格标准进行审阅，复核和批准。希望在生产过程中所涉及到的主要部门比如工程部，研发部，生产部，QC和 QA的人员，经过验证委员会或QA 的批准后，能积极地参与到验证中来。 5.2 安装确认(IQ) - 概述 5.2.1 安装确认是在工艺验证前所必需要完成的工作。它通常是由工程部门来实施完成的。 需根据工程管路图和在项目规划阶段开发的工厂功能标准来进行设备，管路，维护和仪器的安装与核查。安装确认(IQ)应当要包括系统各个部分，管路和仪表的标识及所有安装好的设备符合既定要求的书面记录。 5.2.2 确定每个已安装设备的维护要求，并形成文件。收集和校对供应商的操作的工作手册，维护和清洗要求。这些都是一个合格的安装确认所必要的文件。 5.2 安装确认(IQ) - 概述 5.2.1 安装确认是在工艺验证前所必需要完成的工作。它通常是由工程部门来实施完成的。 需根据工程管路图和在项目规划阶段开发的工厂功能标准来进行设备，管路，维护和仪器的安装与核查。安装确认(IQ)应当要包括系统各个部分，管路和仪表的标识及所有安装好的设备符合既定要求的书面记录。 5.2.2 确定每个已安装设备的维护要求，并形成文件。收集和校对供应商的操作的工作手册，维护和清洗要求。这些都是一个合格的安装确认所必要的文件。 校准要求 5.3.3 (a) 确认已根据合适的国家标准对校准设备进行了校准。 (b) 对运行确认(OQ)阶段所用到的计量装置进行校准。 (c) 对和已安装的设备有关的计量装置进行校准。 (d)设备在以后使用过程中所用到的计量装置的校准要求需要确定。 供应商的核查 5.3.4 对于复杂的或是大件的设备，制药企业可能会选择去供应商的组装车间对设备进行发货前的核查，但发货前的核查并不能代替安装确认。然而，这个阶段所用的核查和整理的文件可能会和在安装确认(IQ)阶段所做的一些核查是一样，因此，在可能适当减少一些安装确认的核查工作。 安装确认(IQ) 5.3.7 在安装确认阶段，公司应当要将安装设备的预防性维护要求整理成文件。在这个阶段，应当要将新设备和预防性维护要求添加到制药企业的预防性维护计划中去。应当要根据设备供应商规格和操作规程草拟设备的清洗要求，包括消毒和/或无菌要求。经过运行确认(OQ)的观察和性能确认(PQ)阶段的的确认之后，应将草拟的设备清洗要求正式确定。 5.4 运行确认(OQ) - 概述 5.4.1 运行确认是项调整技术功能的工作，通常被称之为试运行(commissioning)。进行设备或系统操作的关键变量的研究，确定系统或子系统操作的关键性质。所用的检测设备在使用前都应进行标识和校验。批准和执行检测方法，并对检测结果进收集和评估。 5.4.2 在这个阶段，确保所有操作的检测结果符合预定的合格标准是很重要的。 5.4.3 在运行确认阶段，期望生产厂家能草拟出设备和维护计划，清洗活动，维护要求和校验计划的标准操作规程。 5.4.4 应当要有切实可行的变更控制程序在运行，涵盖整个项目的所有过过程，从预规划阶段到最终的工艺验证合格。 5.5 运行运行确认(OQ) - 必备项 5.5.1 应当按照已批准的方案进行运行运行确认。在运行确认阶段应当要确认设备或工厂 的关键参数。运行运行确认计划应当要确定这些内容：需对关键变量进行哪些研究，这些研究的先后顺序，要用到的测量设备，所要符合的合格标准。关键变量的研究应当要包括细节和检测及设备是如何工作的（这在设计标准中应有定义）。 5.5.2 如果可行的话在进行运行运行确认时应当要采用模拟产品。关键变量的研究应当 要包括一系列条件，包括操作的上下限和环境，通常被称之为“最坏情况”条件。这些条件不表示是导致产品不合格或工艺失败的条件。 5.5.3 成功完成运行确认之后应当可以确定设备的操作规程和操作者指南。这些资料是对 操作者进行培训的基础，使操作者能成功的操作设备。 5.5.4 安装确认阶段所起草的清洗程序，在成功完成运行确认之后，也定当得以确定，成为正式的 SOP。如果可行的话，这些 SOP 应当在性能确认(PQ)阶段进行验证。 5.5.5 在成功完成安装确认和运行运行确认工作之后，设备就可以准许正式进入下一个阶 段的验证工作中去了(工艺验证)。在准许之前，应当要完成校准，清洗，预防性维护和操作者培训及其相应文件。准许时应当要有安装确认和运行确认的书面批准件。 5.6 再确认 5.6.1 只有根据变更控制程序对将要进行的变更进行了充份的评审和批准之后，才能进行设备的更改和移位。评审程序应当要考虑设备的再确认。对于细小变更或对最终产品或中间产品质量没有直接影响的变更，应当通过预防性维护程序的文件体系进行处理。 5.7 已有(使用中)设备的确认 5.7.1 当不可能对已有设备进行具体的安装或运行确认的话，也应当要有资料支持和确证 设备关键变量的操作参数和限度范围。此外，应当要书面的设备校准，清洗，预防性维护，操作规程和操作者培训程序，作为有相应的操作 SOP。 6. 非无菌工艺验证 6.1 基本原则 工艺验证是确保工艺(在指定的设计参数范围内)有能力持续地，可靠地生产出符合所需质量的产品的一种方法，并提供书面证明性资料。这些建议中所概述的的要求和基本原则适用于非无菌剂型的生产和包装。包括新工艺的初验证，更新工艺的后续验证和再验证。 6.2 基本要求 6.2.1 任一生产工艺或包装工艺都会涉及一系列可能会影响产品质量的因素。在产品的开 发和工艺优化研究阶段应确定这些因素。在完成了开发和优化之后，工艺验证提供了结构化的方式对那些会影响最终产品质量的因素进行了系统评估。 6.2.2 通常希望在商业批生产之前就完成工艺验证(前瞻性验证)。如果不能实现的话，则需要对在日常生产中对工艺进行验证(同步验证)。已经生产了一定时间的工艺也是需要验证的。(回顾性验证) 6.2.3 从理论上说，任一工艺只需进行一次验证。但实际上工艺很难保持不变。比如说，组分发生了变化(原辅料和包装材料)，设备发生了更改，工艺环境不能保持和初验证时的一样。所以定期进行再验证是必要的。 6.2.4 需明确确定公司的工艺验证方针和方法。 6.3.3 每个实验都应当完全按照已批准的具体方案进行安排并整理成文件。这个文件应 当包括如下元素： (a) 工艺描述， (b) 实验描述， (c) 所用设备/设施(包括测量/记录设备)的详细描述，及其校验状态。 (d) 要监控的变量， (e) 取样 - 何处，何时，如何和样品数量， (f) 需监控的产品性能/属性指标，及其检测方法， (g) 接收标准， (h) 时间安排， (i) 人员职责， (j) 记录方法和评估结果的详述，包括统计分析。 6.3.4 所有的设备，生产环境和分析方法都应当要经过充分的验证,（安装确认/运行确认）。 所有参与验证工作的人员都要得到适当的培训。实际上，运行确认是可以采用实际产品批次的。这项工作也符合前瞻性验证的要求。但是这种验证方法并不是标准规范。 6.3.5 只有在确定了关键工艺参数，设备到位，原料质量标准和环境参数确立之后才可以准备主批记录(MasterBatch Documentation)。 6.3.6 应当要用这个指定的生产工艺连续生产几批最终产品。理论上，工艺运行的次数和观察应当要足以建立变量的正常范围和趋势，并提供足够的数据用于评估。一般认为根据最终批准的参数进行生产的三个连续批号，能有合格的质量的话，就可以形成一个适当的工艺验证。实际上，这可能会需要相当的时间来积累这些数据。 6.3.7 最好是批量要和计划中的大生产的批量大小要一致。有时候会遇到起始物质短缺的 情况，这种情况下，在方案设计中应当要考虑批量减少的影响。一旦开始了大生产，所有假设的正确性都应当要得到阐述。 6.3.8 在批生产过程中，每个阶段都应当要进行足够的检测。对最终产品和包装也要进行全面的检测。 6.3.9 被验证的批次，其相关的文件应当要很充分。在验证报告中应当要包括如下内容： (a) 工艺描述 - 批文件/包装文件，包括关键步骤的详细描述， (b) 概述从过程控制和最终检测中所获得的检测结果，需包括不合格的。当原始数据没有包括在其中时，应该要有其参引号，并标明其保管在何处。 (c) 对于所有方案之外所做的工作和偏差都应当记录在案，并对其进行解释。 (d) 对结果进行审核，并和期望值进行比较。 (e) 在完成了整改工作或重做工作之后，验证负责委员会/人应当要对验证工作给出一个合格/不合格的正式结论。 6.3.10 在完成了评审的基础上，需对日常生产中所需的过程控制和监控程序给出建议。这些会作为批生产或包装记录的一部分，或者写成标准操作规程(SOP)。还要说明限度，频次，及一旦出现了超出限度，所要采取的措施。 6.3.11 如果验证批是要销售的话，则其生产的条件要完全符合 GMP 和制剂上市许可(如果可行的话)要求。在制剂上市许可中会标明所用的车间，该制剂上市许可将允许某一特定剂型的生产。如果合适的话，这些批次在放行之前需经过有资格人员的正式确认。 6.4 同步验证 6.4.1 在有些情况下，在开始日常生产之前，不能完成验证项目。在这些情况下，是会事先知道这些制剂是要销售的。这些情况往往是工艺边转让给第三方合同生产者/装配者。 6.4.2 此外，有很多情况下，在正常生产中对工艺进行验证也是合适的。这些情况有，比如说，先前已验证制剂的剂量发生了改变，片剂形状发生了改变。 6.4.3 在这些情况下，重要的是所用的车间和设备在这之前要已经验证过，且要由有足够权威的人员给出进行同步验证的决定。 6.4.4 在文件方面的要求是和前瞻性验证的要求是一样的，在方案中需指明过程控制检测 项目和最终产品的检测项目。在产品销售之前，完整的方案和报告需审阅并批准。 6.5 回顾性验证 6.5.1 在许多公司，日常生产的很多工艺都没有进行过正式的备有证明文件的工艺验证。 6.5.2 对这些工艺进行验证是可能的，通过历史资料提供必要的书面证据说明所用的工艺是可靠的。该类验证所涉及的步骤包括制订方案，实验结果审评报告，给出结论和建议。 6.5.3 这类验证只适用于完善的工艺，若最近对产品的组成，操作程序或设备进行了更改，则该类验证就不适用了。 6.5.4 这类验证所需的资料来源包括，批文件，工艺控制流程，维护日志，人员变更记录，工艺能力研究，最终产品的资料，还包括趋势卡和稳定性研究结果。 6.6 再验证 6.6.1 再验证提供了证据说明工艺和/或工艺环境的变化，无论是有意的或是无意的，都不会对工艺特点和产品质量产生负面影响。 6.6.2 再验证的的两大类型： (a) 当发生了已知变更时进行再验证(包括将工艺转让给另一个公司，或从一个生产地点移到另一个生产地点)， (b) 在一定的时间间隔进行阶段性再验证。 6.6.3 要有适当的系统来保证这两种情况下再验证的进行。文件要求和工艺最初的验证相同，在很多情况下所用的方案也是类似的。 6.6.4 需对工艺和工艺环境的变更进行定义，详述如下。 6.6.5 非无菌工艺的阶段性再验证的必要性要低于无菌工艺。如果是在传统设备上所行的标准工艺，类似于回顾性验证所需要的资料评审就可以足以确保工艺仍然是能得到控制的。此外，还需考虑如下这些： (a) 配方，起始物质生产商所用的方法所发生的变更。 (b) 根据已建立的程序进行的设备校准。 (c) 根据程序进行的预防性维护。 (d) 最新的和所遵循的 SOP。 (e) 仍然适用的清洗和卫生程序。 (f) 设备和仪器的计划外变更或维护。 6.7 变更控制 6.7.1 变更控制在任一质量保证体系中都是一个重要的因素。对于任何要对产品组分，工艺，设备，工艺环境（地点），制备方法，检测方法进行的更改或其它任何可能会对产品质量或支持系统操作产生负面影响的变更，都应当要有书面的程序规定所要采取的措施。 6.7.2 所有的变更都应当要由生产部，QC/QA，R&D,工程部和法规事务部的代表正式提出整理成文件并认可。应对很有可能产生的影响，风险评估，进行评估，并讨论再验证的必要性和所需进行的程度。变更控制系统应确保所有变更都得到了很好的研究，文件化和批准。 6.7.3 根据变更了的工艺生产出来的产品，若负责人员对变更并不完全知情或没有进行充 分考虑，是不能批准销售的。 6.7.4 需要再验证的变更如下： (a) 原料的变更（物理性质，比如密度，粘性，粒径分布等，是会影响到工艺或产的）， (b) 起始原料生产者的变更， (c) 包装材料的变更（比如用塑料的换玻璃的）， (d) 工艺的变更（比如，搅拌次数，干燥温度）， (e) 设备的变更（如增加了自动检测系统）。类似设备的变更一般不需要进行再验证。 (f) 生产区域和支持系统发生的变更（如区域的重新安排，新的水处理方法）。 (g) 工艺转移到另一个地点， (h) 不期望的变更（如在自检或工艺趋势资料日常分析中所发现的）。 7. 清洗验证 7.1 原则 7.1.1 其它的制剂或原料药，清洗剂，微生物或其它物料(如空气浮尘，灰尘，润滑剂，原料，中间体，辅剂等)都可能会污染制剂或原料药。在很多情况下，同一设备用于多个产品的生产。为了避免对后续产品产生污染，充分的清洗程序是必要的。 7.1.2 清洗程序应该要严格遵守慎重建立并验证过的实施方法。制剂生产和原料药生产在这方面的要求是一样的。无论如何，在生产工艺的设计和实施过程中，应当要尽量减少污染，使其降到合格水平。 7.1.3 清洗验证是一书面证据，说明已批准的清洗程序能使设备适用于制剂或原料药的生产。 7.1.4 清洗验证的目的在于确认清洗程序是可靠的，这样可以将日常分析监测工作省略或减少到最少。 7.2 目的和范围 7.2.1 这些建议对清洗程序验证进行了叙述，清洗程序的目的在于去除前一产品、清洗剂的残留及控制潜在的微生物污染。 7.2.2 这些建议适用于制剂和原料药的生产。 7.3 总则 7.3.1 通常，只需对于接触产品的设备表面的清洗程序进行验证的。对于非直接接触，但产品有可能会移动进去的部位，也要进行考虑。比如说，封口，法兰，搅拌轴，烘箱风扇，加热元件等)。 7.3.2 对于销售产品的交替生产，其清洗程序要得到充分的验证。 7.3.3 通常来说，如果是同一产品的连续生产，则不需要每批生产之后都要进行一次清洗，则可确定一定的时间间隔和清洗方法。 7.3.4 在对一清洗程序进行评估时，有几个问题是需说明的，比如： - 在何点开始对设备或系统进行清洗？ - 表面清洗(Visually Clean)指的是什么？ - 是否需要对设备进行手工擦洗？ - 用溶剂洗了之后，还要进行手工擦洗，其目的在于什么？ - 人工清洗程序在批与批之间和产品与产品之间是如何变化的？ - 最适合的溶剂或清洁剂是什么？ - 对于同一设备，生产了不同的产品是否需要不同的清洗程序？ - 清洗过程需进行几次才可以确保设备的每个零件都得到了充分的清洗？ 7.3.5 类似产品和类似工艺的清洗程序是不需要逐个进行验证的。可行的方法是为这些类 似产品和类似工艺选择一个有代表性的范围，然后根据所选产品和工艺的相关关键问题确定一合理的验证方案。再考虑相关合格标准的基础上，则单独开展“最坏情况”的验证研究。这类验证工作也被称之为“括号法”。 7.3.6 一清洗程序至少要成功应用于三个连续批号，才能说其是已经验证的。 7.3.7 来自于不同供应商的原料可能会有不同的物理性质和杂质情况。因此在设计清洗程 序时，要考虑到这些差异。 7.3.8 已验证清洗程序的变更控制是必要的。在下面这些情况下应当要考虑再验证： (a) 设备，产品或工艺发生了更改 (b) 在一定时间间隔进行的阶段性再验证。 7.3.9 人工清洗应当要比在线清洗系统CIP system）更多的进行重评估。 7.3.10 一般认为“测试到通过清洗”“Test until clean"是不可行的。这个概念涉及到清洗，取样和检测，并一直重复到残留量达到了合格限度。对于已有验证过清洗程序的系统或设备，则不需要“测试到通过清洗”“Test until clean"。“测试到通过清洗”“Test untilclean"不能用来代替清洗程序验证。 7.3.11 当所涉及的产品是有毒的或高危的，则可用具有类似物理性质的产品来代替这些产品本身。 7.4 文件 7.4.1 需要有清洗验证方案在其中会制订程序来说明如何进行清洗过程验证。它应当包 括如下内容： -验证的目的， -进行和批准验证研究的责任， -所用设备的描述， -生产结束和清洗程序开始之间的间隔， -每个产品、生产线、设备的清洗程序， -连续进行的清洗循环的次数， -常规监测内容， -取样程序，包括采用该取样程序的理由， -明确确定取样点， -回收率研究的研究资料，如果可行， -分析方法及方法的检测限和定量限， -合格标准，包括设定限度的理由， -根据“包括法 Bracketing”概念，该验证所适用的其它产品，工艺和设备， -何时需要进行再验证。 7.4.2 清洗验证方案应当要由工厂管理层正式批准，这样才能确保管理层对方案中所确定 工作所涉及的各方面是知情并接受的，比如说，人力资源。QA 应当要参与方案和报告的批准。 7.4.3 要有最终的验证报告。验证报告要给清洗过程是否已得到成功验证的结论。要规定所用分析方法的限制（比如，在什么分析限度，清洁度是可测的。）该报告要经工厂管理层批准。 7.4.4 清洗过程要写成相应的 SOP。 7.4.5 对所做的清洗，要保留其记录，记录应当要包括如下内容： -所清洗的设备和区域， -进行清洗的人员， -进行清洗的时间， -清洗的 SO， -先前在该设备上生产的产品。 7.4.6 清洗记录应当要由清洗操作者和负责生产的人签名，并由 QA 审核。 7.5 人员 7.5.1 应当要对负责日常清洗的操作工进行培训，使其懂得已验证清洗程序的应用。对于所开展过的培训都要有培训记录。 7.5.2 由于其固有的不确定性，对人工清洗程序进行验证是很困难的。因此，应定期检查参与人工清洗程序的员工。 7.6 设备 7.6.1 需仔细研究设备的配置，确定关键区域（这些最难清洗的地方），特别是应用了半自动或全自动在线清洗系统的大型系统。 7.6.2 对于难去除的产品（如，大型生产中的柏油状或粘性残留物），难清洗的设备（如：流化床干燥器用的袋子），或有高度安全风险的产品（如：有着高效生物制品达到可接收标准很难进行检测），应当要使用专用设备。 7.7 微生物方面 7.7.1 对于适宜于微生物繁殖的环境(如：湿度，温度，缝隙和粗燥的表面)及储存时间都要进行考虑。目的在于防止过多的微生物污染。 7.7.2 清洁程序的验证，还应该包括设备使用后到清洗之间的，以及清洗后到下一次使用之间的时间限制和保存要求。此举的目的在于确认日常清洗及设备的储存不会引起微生物的繁殖。 7.7.3 设备通常需要保存在干燥的环境中，且不允许在清洗之后有水份的残留。 7.8 取样 7.8.1 应当要根据清洗验证方案进行取样。 7.8.2 有两种可行的取样方法，表面直接取样法(擦拭法)和间接取样法(使用淋洗溶液)。两种方法结合使用通常被认为是最理想的。特别是当表面直接取样难以实现时。 A. 表面直接取样法 (i) 应当要确定取样工具和取样介质的适用性。取样工具的选择会影响到取样的准确性。确保取样媒介和溶剂是适用的这一点是很重要的。 B. 淋洗液取样 (i) 淋洗液取样可以对较大的表面进行取样。此外，也可以对不易到达的区域和设备中平时不拆卸下来的部分进行评估。不过，需考虑污染物的溶解性。 (ii) 当淋洗液取样用于清洗程序的验证时，需使用直接测量法来测量溶剂中的产品和污染物残留。 7.9 清洗剂 7.9.1 应当要对清洗程序去除清洗剂的能力进行评估。需规定清洗后清洗剂含量的合格限度。理想的是没有残留检出。在进行清洗程序验证时还要考虑清洗剂分解的可能性。 7.9.2 生产商应当要知晓清洗剂的成分。如果不知道它的成分的话，则应当要选择其它成分已知的清洗剂。也可以参考食品法规。生产商要确保清洗剂供应商能将清洗剂配方的关键变更的信息通知他。 7.10 分析方法 7.10.1 在进行清洗验证之前，应当要验证所用的分析方法。 7.10.2 用于检测残留和污染物的分析方法应当要对待测物质有选择性，并要有良好的灵敏度，能检测清洗的清洁程度。 7.10.3 分析方法需和所用的取样方法结合起来进行考察，确定污染物是否能从设备表面回收，回收率和回收效果是否始终如一。在根据样品结果做出任何结论之前必须做好这项工作。取样方法的不合理，也可能会导致结果不合理。 7.11 建立限度 7.11.1 制药企业应当要根据所使用的物料及它们的治疗剂量来选择产品的残留限度。这个限度应当是切合实际的，可达到的且可确证的。 7.11.2 限度的设定可从以下几个途径入手：对所有产品进行清洁验证，将产品分类，然后找出具有“最差条件”的产品；对可能存在风险进行分类（比如，按照易溶的产品，（含量）规格相近的产品，毒性产品，难检测的产品进行分类），（来制定限度）。 7.11.3 产品残留的累积量应当要符合指定的合格标准，比如说，如下这三个合格标准中最严格的一个： (a) 不超过正常治疗量的 0.1%。 (b) 在其它产品中的残留量不超过 10ppm。 (c) 在用清洗程序清洗之后的设备上不应有可见的残留。加样研究确定在何浓度下活性成分是可见的。 (d) 对于某些过敏性物质，青霉素，头孢菌素或类固醇和细胞毒素等，其限度应当要低于目前最好的分析方法的检测限。实际上，这意味着需要用专用车间来生产这些产品。 7.11.4 如果不能确保污染物在整个系统中是均匀分布的。则假设污染物残留能从设备表面均匀的去除是不对的，也不能假设污染物仅存在于第一批中。 7.11.5 在确立残留限度时，仅仅考虑主要的反应物是不够的，因为化学变异产物（降解物质）可能更难去除。 8. 术语表 本文件中所用到的确认和验证相关术语，若在现行 PIC/SGMP 指导文件中没有对其进行解释，则在本文件的结尾处会有其解释，如下： 变更控制 变更控制为一正式系统，各相关部门的指定人员根据该系统对拟进行的和已进行的可能会，影响到验证状态的变更进行评估。其目的在于确定是否需要采取措施确保系统处在一验证过的状态。 变更管理 变更管理为一正式性略低于变更控制的方法，一般被用于项目的最初规划和设计阶段。在复杂项目的设计阶段，很多公司选择直接采用变更控制系统。其优点在于有正式性，更准确的记录和文件及强的可追溯性和可靠性。 试运行 试运行是个工程术语它包括将一系统或子系统移至一将应用于药品生产的地点所涉及的方方面面。试运行涉及安装确认（IQ）和运行确认（OQ）的所有基本要求。 同步验证 在销售产品的日常生产过程中进行的验证。 关键变量研究 关键变量研究旨在测量合格操作设备或车间的关键变量（参数），并确保它们的运行都在控制的限度内。这些变量有，压力，温度，流速，时间等。 安装确认（IQ） 安装确认是进行一系列测试，并将这些测试记录在案，以确保生产中所用的设备（比如，机器，测量设备等）是适用的，安装正确的，且能根据所确立的标准运行。 检测限 被分析物在样品中能被检出但不需要对其进行准确定量的最低量。通常，检测限是限度实验的一个参数。 定量限 在所述实验条件下，在指定的精密度和准确度下，被分析物在样品中能被定量分析的最低量。 运行确认（OQ） 运行确认为一书面确认，它确认了该系统或子系统在整个所预期的操作范围内能很好地运行。 工艺验证 工艺验证为一书面确认,它确认了整个系统在其正常的操作环境下能正常地运行。 有时也用性能确认（PQ）这个术语。 注：也可通过一系列的测试对工艺进行验证，形成文件已确保通过指定的工艺生产的制剂符合所有的要求。这也可被称之为产品确认。 管路＆仪器图 工程示意图，说明了设备，维修，物流，车间控制和预警系统之间的相互关系。管路设施图也为每个标识性记号和标签提供了参考。 事先确立的合格标准在进行检测前所指定的合格标准，用于检测结果的评估以论证移交要求测试阶段的符合性。 车间功能规格 对系统（车间）或系统组件（设备）的功能，标准和允许的偏差进行文件说明的规格并定义了设备的运行能力。 工艺能力研究 工艺能力研究是一统计方法，它对工艺数据和规格限度的上下限进行了比较。 前验证 建立书面文件，证明生产中所用工艺，程序，系统，设备或机器是能符合其预先规划好的验证方案中声称所能实现的程度的。 确认 确定和设备功能相关的属性，并为这些属性设定一定的限度和限制。 回顾性验证 根据已有的生产，检测和控制批数据对一已进行销售的产品的工艺进行验证。 再验证 重复进行的验证，确保根据变更控制程序进行的工艺/设备上的变更不会对工艺特点和产品质量产生负面影响。 灵敏度 在一定的精密度下，分析方法反应组分浓度细微变化的能力。 模拟产品 和验证产品物理性质非常接近的产品，有时候根据实际情况，要求化学性质也要接近（如：粘性，粒径，pH 等）。在很多情况下，空白产品批就能符合这些要求。 验证主计划 公司验证工作项目的相关信息文件。它要详述所用进行验证工作的细节和时间安排。还需说明相关的职责。 验证方案 书面计划，说明应如何开展验证工作，包括参数，产品特点，生产设备和判断点。 验证报告 验证报告是报告验证文件，验证资料和所得结论的文件。 最坏情况 一个或一系列条件，包括了SOP中运行限度的上限和下限，最坏情况和理想情况相比会最大程度地引起产品或工艺的失败。但是这样的条件不应该总是导致产品或工艺的失败。
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发表于 2019-6-27 14:46:29
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