“NDMA”再陷召回门，5类药物生产均须检测NDMA

沁人绿茶.

来自：蒲公英 整理：无忧

9月23日，印度太阳药业表示：公司将召回部分批次的RiometER（盐酸二甲双胍缓释口服混悬液，500mg/5ml）。召回原因是亚硝胺杂质N-亚硝基二甲胺（NDMA）的潜在含量，超过了美国FDA制定的每日允许摄入量（ADI）。据了解，此次召回的批次包括747瓶药品，有效期至2021年10月。

二甲双胍作为治疗2型糖尿病的权威用药，具有降糖作用确切，低血糖风险小，价格低廉等优点，是目前应用最为广泛的甲类降糖药物之一。

但受到致癌杂质NDMA的影响，糖尿病常用药物二甲双胍成为美国市场上遭遇召回的热门药品之一。

多家企业召回二甲双胍

5月份，因亚硝胺杂质N-亚硝基二甲胺（NDMA）被发现超标，FDA已经要求包括Lupin在内的五家制药商将其相关的糖尿病药品撤下货架。7月，Lupin制药公司直接撤架了所有二甲双胍缓释产品。  


5月28日，FDA发布公告，由于NDMA杂质风险，加拿大最大的仿制药公司Apotex 自愿召回所有批次的盐酸二甲双胍缓释片（USP 500毫克）。


6月，梯瓦（Teva）、Amneal和Marksans这四家公司都发起了自愿召回的行动。  


8月份，总部位于新泽西州的BayshorePharmaceuticals也因为NDMA召回了一批次500mg和750mg二甲双胍缓释产品。  


9月份，太阳药业被查出因盐酸二甲双胍缓释口服混悬液（500mg/5ml）内亚硝胺杂质N-亚硝基二甲胺（NDMA）的潜在含量超过了FDA制定的每日允许摄入量，自愿召回多批产品。


国内NDMA未见问题

对于二甲双胍频出毒性杂质NDMA的问题，我国药监局高度关注此事。5月8日，国家药监局药审中心发布《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）》的通告（2020年1号）。指导原则明确：对于亚硝胺类杂质的控制应采取避免为主、控制为辅的策略；对于明确有亚硝胺类杂质残留风险的品种应建立合适的分析方法，确保成品中亚硝胺类杂质低于限度要求。  


目前国内产品在这块质量把控上还是非常严格，暂未出现检测到NDMA的情形。


NDMA为何会存在于二甲双胍制剂当中，且严重超标？


曾任国际制药工程协会（ISPE）中国区主席雷继峰表示，“现有检测结果无法对基因毒性物质来源作出具体说明，目前推测，NDMA超标可能源于二甲双胍原料药和制剂处方工艺，基因毒性杂质的形成与原料药合成的步骤、溶剂、制备方法等方面有关。”


5大类药物生产均须检测评估NDMA。


针对生产工艺中可能会产生NDMA的药物进行统计，涉及5大类药物生产均须检测评估NDMA。  


1、文献中明确检测出NDMA的药物

主要有氨基嘧啶、氯霉素、阿米替林、氯丙嗪、苯海拉明、多西拉敏、红霉素、丙咪嗪、美沙比林、土霉素、普马嗪、丙氧芬、曲米帕明、四环素等。  


2、容易降解产生NDMA的药物  

主要有阿奇霉素、卡比沙明、氯苯那敏、氯四环素、克拉霉素、地尔硫卓、艾司西酞普兰、美罗培南、二甲双胍、米诺环素、尼扎替丁、竹桃霉素、奎奴普丁、雷尼替丁、曲马舒坦、罗红霉素、螺旋霉素、曲马多、文拉法辛等。  


3、四氮唑沙坦类

合成四氮唑过程使用了叠氮化钠和亚硝酸盐，如果有二甲胺的供体则很容易生成NDMA，比如缬沙坦。  

主要有坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦等。  

4、其余四氮唑药物  

主要有芬太尼、头孢唑林、头孢羟唑、头孢甲肟等。   

5、其余使用了叠氮试剂或亚硝酸试剂的药物  

主要有阿巴卡韦、头孢西丁、达肝素钠、依托咪酯、麦角新碱、甲硝唑等

NDMA属于基因遗传毒性杂质，其所带来的的危害不同于药品中的一般杂质，有着重大的安全风险，极微量水平即能诱发DNA突变。因此控制药品中遗传毒性杂质是保障药品质量和安全的重点。

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靠，还五大类，这样一看几乎沙坦类、培南类、青霉素类很多品种要检测这个杂质

syhorchid

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