Aurobindo最新收到2封警告信解析以及回顾FDA对其现场检查史

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文〡科志康

Aurobindo Pharma是印度第二大药企，在全球拥有25家生产工厂，年销售额26亿美元，其中，美国和欧洲市场占70%。Aurolife Pharma是其美国子公司。但就在2019年和2020年，Aurobindo接连收到2封FDA警告信。

最新公开的给新泽西州Aurolife Pharma的警告信对应于2020年1月13日至2月12日进行的现场检查，提到4项违反CGMP的行为

1、未能彻底调查批次或其任何成分的任何无法解释的差异或故障，无论该批次是否已分发（21 CFR 211.192）。

发现1：在没有充分调查确定失败的根本原因的情况下，宣布奥氮平活性药物成分（API）和成品药的初始不合格（OOS）杂质检测结果无效。在OOS调查期间，使用原始样本两次确认了OOS结果。然后测试了来自同一批次的新样本，结果为通过，只报告了通过的重新测试结果。在没有证据的情况下，OOS得出结论是杂质来自研钵和杵的污染。

发现2：6批API在某相对保留时间上，一种未知杂质超出规范限值，没有充分调查这些杂质测试的失败，放行了其中5批API用于成品药生产，而拒绝了1批在另一个相对保留时间上出现一种未知高含量杂质的不合格批次。现场检查时，员工表示，这批货物在储存期间经历过暂时性高温。长期以来，Aurolife无法保证存储该API的冷藏库温度恒定。

2、未能将用于药品生产、加工、包装或存放的建筑物保持在良好的维修状态（21 CFR 211.58）。

发现1：2018年，封装室有4次天花板漏水事件，多个批次的加巴喷丁胶囊和芬特明胶囊暴露于这些泄漏中。

发现2：包装室至少有5处漏水，包括发生在工人在将药片装入包装时，以及有漏水发生在包装线上，对“水分敏感”的药物如盐酸吡格列酮构成风险。

3、未能建立和遵守清洁和维护设备的书面程序（21 CFR 211.67（b））。

发现1、例如，在记录为“重要”清洁的某制粒室中，观察到某面板表面、房间地板和某控制面板上覆盖有粉末残留物。

4、未能为生产和过程控制制定适当的书面程序，以确保生产的药品具有其声称或被代表拥有的特性、效力、质量和纯度（21 CFR 211.100（a））。

发现1：为缩短氨酚可待因复方片剂3个剂量的生产过程时间，实施了生产工艺变更。用新工艺生产了N个工艺性能鉴定（PPQ）批次。因为产品一致性问题（如，混合、含量均匀性）拒绝了n批，并放行了剩余批次。放行前，没有数据支持工艺流程处于控制状态。工艺变更的结论是新工艺导致混合不均匀，以前的生产工艺更加一致和可靠，其余批次应等待进一步讨论。在对工艺变更评估八个月后，决定恢复原来的工艺流程，但可以放行隔离的批次。

在2019年6月发给位于印度拉纳斯坦邦的Aurobindo Unit 9生产点警告信中，FDA指责Aurobindo允许受污染的原料药用于其在美国销售的缬沙坦药物生产，并且设备清洁维护不良。警告信中还提及之前FDA检察员在多个Aurobindo生产点（Unit 1、9、11）观察到类似的违反CGMP行为，在多个生产点反复发生的问题表明，Aurobindo的管理层对药品生产的监督和控制不充分。

2018年至今，Aurobindo因为亚硝胺NDEA/NDMA从美国召回多批缬沙坦、缬沙坦氨氯地平、雷尼替丁和厄贝沙坦，以及因为标签错误召回7.5mg米氮平。

据笔者统计，2009年至今，FDA的CDER办公室共对Aurobindo进行了70次Drug Quality Assurance（药品质量保证）检查和1次Bioresearch Monitoring（生物研究监测）检测，结果为未无需整改（NAI）30次，自愿整改（VAI）35次，强制整改（OAI）6次。

目前FDA官网上显示Aurobindo的6次OAI结果都发生在印度工厂（见下表），Aurobindo在2019年的FDA现场检查中收到4个OAI结果。

最新针对Aurolife的警告信中提到的2020年2月12日完成检查结果FDA官网尚未显示，该生产点在2019年的现场检查结果为VAI，但FDA对Aurolife的两次现场检查间隔不到3个月，2019年从9月20日检查到10月22日（2位检察员：Frederick Razzaghi和Yong Wu），2020年从1月13日检查到2月12日（4位检察员：Jogy George，Lata C. Mathew，Emmanuel J. Ramos和Unnee Ranjan），大有不查出问题决不善罢甘休的气势。

FDA官网上公开了9封2016-2019年间发给Aurobindo的483表，汇总如下：

这一系列监管行动似乎对应于Aurobindo对美国市场日益重要的意义。Aurobindo声称已经成为美国第二大处方数量的仿制药生产商，此前Aurobindo斥资10亿美元收购了诺华（Novartis）旗下仿制药品牌山德士（Sandoz）美国的皮肤科产品线，并在这笔交易中收购了三家工厂。2019年Aurobindo Pharma美国子公司的全资子公司Acrotech Biopharma又以3亿美元从Spectrum Pharmaceuticals公司获得七种肿瘤品牌药（预付1.6亿美元现金，加最高1.4亿美元的监管和销售里程碑）。

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