【嘉柏杯】污染控制策略：论与人相关的无菌风险控制策略

腾龙1

【嘉柏杯】污染控制策略：论与人相关的无菌风险控制策略

“人是洁净室内最大的污染源”，这是所有制药人常识，是制药人在从业之初思想中就应该勒紧的一根红线。

为了避免人员造成的污染，每家药企都会针对进入生产现场的相关人员的制定行为规范；尤其是进入无菌制剂车间进行生产作业，标准尤其严格。

企业在制定的生产现场行为规范时，基本是以避免人员引入污染为核心思想，对可能引入污染的行为加以明确、对高污染风险的行为形成文件进行规范。

结合我在无菌制剂车间的工作经历及网友分享，谈谈我对无菌制剂的人员行为规范的理解和看法，不足之处欢迎指正。

我认为无菌制剂的行为规范应该从质量管理的角度，即人、机、料、法、环、测，广义地理解无菌风险控制策略。

角度一：人（人员）

在谈论如何从人的角度进行无菌风险控制前，我们必须明确“人为什么是洁净室内最大的污染源”，然后才能对症下药，制定系统的、明确的风险控制措施。

人在代谢过程中会释放和分泌污染物；人体皮肤表面、穿着的衣服都能沾染、携带污染物；人在洁净室内的各种动作也会产生颗粒和微生物；最后人的行为可能引入混淆和差错的风险造成污染。这就是人为什么是洁净室内最大的污染源的原因。

人作为污染源的原因大致可以分为自身属性因素和行为因素。

从自身属性因素而言，进入洁净室的人员首先应该具备健康的身体素质，患感冒、传染病等疾病的人员是不能被批准进入洁净区的。

其次，进入洁净控制区的人员应该具备良好的个人卫生。洗澡洗头，保持身体表面洁净、无异味（有条件的公司可以提供浴室，没条件的应该每日在家清洗。），是必备的条件。进入洁净区的人员还应定期修剪指甲、不得化妆等。

进入D级洁净区前应该着洁净罩衫，清洁、干燥并消毒手部等裸露部位；进入D级洁净区，佩戴手套是保持洁净区洁净、降低环境整体微生物负荷的有效手段；

进入各级洁净区（D级、C级、A/B级），应在人流通道的指定更衣室，按照标准的清洁及更衣流程进行规范更衣，并进行手部消毒。尤其是进入A/B级洁净区的人员，必须经过严格的无菌更衣测试、考核通过后方可具备进入条件。

以上为公司内部人员进入洁净区的条件，对外来人员必须应该更加严格的管理。外来人员进入洁净生产区的相关工作应该由部门经理级别以上管理者批准，由合格的现场负责人带领按照标准的清洁及更衣流程方可进入，进入后的工作应在公司现场人员的监督下完成，防止破坏环境洁净度。

进入生产洁净区的人员应该完成相应工作的文件培训，不能独立工作的应由带教人员陪同，完成相应工作，防止差错、混淆。

进入生产洁净区的人员应该放慢行动脚步和减轻动作幅度，不得做除工作以外的事；工作完成后应立即退出洁净区，减少洁净区人员数量。

进入生产洁净区的人员不得嬉戏打闹、剧烈肢体活动及大声说话等。

进入生产洁净区的人员应该佩戴相应手套、并定时消毒，手套污损应该立即更换及消毒。尤其是C级以上（含C级）洁净区的人员不得触碰、捡拾直接或间接接触地面的物品，接触者应视为手套污损，立即手部消毒，并由旁边人员协助再加带一副洁净手套。

进入A/B级灌装生产车间的无菌人员要有更加严格的标准，尤其是涉及到无菌操作，没有培训合格尤其不能进行无菌操作。无菌操作应作为特殊岗位，有特定的考核标准，考核合格才能上岗操作。这一点应该区别于其他洁净区人员标准。

案例一：A/B级灌装生产人员洁净服胸口采样发现长菌了，生产、QA、QC联合调查长菌原因。他们先后调查了QC检测记录、QA采样记录（包括环境和人员）、生产记录及现场视频、该生产人员更衣视频，均未发现异常。大家都疑惑这个菌是哪来的？

后来在生产当天进出A/B级更衣室的录像中发现端倪：该生产人员更衣前，曾有非A/B级生产人员着非灭菌的D级洁净服进入A/B级更衣室查看洁净服数量和状态，裸手触碰了A/B级洁净服的灭菌呼吸袋；而该生产人员正好使用了被触碰的洁净服。

此次调查的结果：着非灭菌的D级洁净服的生产人员进入A/B级更衣室，并用裸手触碰了更衣室的物品，是此次长菌的直接原因；A/B级洁净服从D级一侧的灭菌器取出的传递方式不合理，应由A/B级房间取出，经人流通道放置于A/B级更衣室置物架。

整改措施：进入A/B级更衣室的生产人员必须着灭菌的D级洁净服，并在该更衣室门口进行手部消毒；洁净服的盘点和放置工作由A/B级灌装生产人员从A/B级房间取出，经人流通道放置于A/B级更衣室置物架；设置了A/B级更衣室的进出权限。

角度二：机（设备）

工欲善其事，必先利其器。现代的制药企业，正逐步进入自动化、智能化，制药人对设备的要求高了，相应也增加了对操作人员自身素质的要求。

我总结了涉及到无菌要求的设备品类，主要包含清洗清洁类、灭菌器、灌装分装类、冻干机、轧盖机、RABs隔离系统、空调系统等。所有这些设备，也包括其他与无菌生产直接相关的设备，一般都由专门的设备部门管理，他们管理范围包括维保、计量等。

但是这些设备同样需要现场的生产人员进行使用管理，管理内容包含设备日常表面清洁、运行指示标识、关键计量参数的计量有效期、设备操作相关信息记录、了解设备正常运行状态（包含关键参数波动性）及工作原理、编写规范使用的SOP及异常处置SOP。

现场操作人员应该完成相应工作的文件培训，不能独立工作的应由带教人员陪同，进行相应操作。现场人员应熟悉设备运转状态及设备运行程序等，现场可通过看、听等感官可发现异常并及时应急处理，能够熟练掌握关键设备的手动运行，在应急条件下通过手动控制减少人员操作，实现有无菌保证的生产。

尤其是在设备运行过程时，操作人员应在现场巡视，确认设备运行状态正常；遇突发状况，应按照相应的异常处置文件进行处理，现场应急处置内容应着重考虑对正在进行生产的无菌影响。

生产期间设备维修有些不可避免，应该会同有关部门进行风险评估，明确维修措施对无菌生产的影响，制订控制措施，并建立事后无菌评估体系等，这些维修措施及评估体系应根据设备维保手册、已发生案例及早修订成生产异常相关处置文件。

所有的这些措施可总结为：熟悉设备、及早发现、形成体系、安全处理。

案例二：某生产人员在对冻干机进行CIP时发现前箱内清洗的注射用水未正常排出，超出正常时长，通过手动控制反复开启排水阀门亦未排水。

报修后，发现箱体处于负压状态，不能排水。

经过询问和查阅文件，发现冻干机相关SOP编写不合理，操作内容书写欠缺逻辑性。

整改措施：对冻干机的按照相关使用操作梳理操作逻辑，并修订相关SOP，并对冻干机操作人员进行培训。

角度三：料（传递进出生产区的物品）

传递进入生产区的物品，主要包括生产物料、灌装用工器具、文具、检测仪器和维修工具等。

传递进出生产区的物品，须遵循以下原则：

从物流通道传递原则：物品进出生产洁净区必须经过物流通道，且只能短暂存放物品和垃圾，不能长时间（0.5d以上）放置；

清洁消毒原则：从仓库进入生产区，应脱去最外层包装（若有），清洁外表面；从生产区传入D级洁净区应清洁外表面、消毒剂擦拭；洁净区内从低级别向高级别传递应清洁外表面、灭菌（灭菌优先级由高到低分别为：湿热灭菌/干热灭菌、VHP灭菌、消毒剂擦拭后辐照灭菌等）；

物料实际传递可从接受、储存、传递、使用四方面进行考虑：

接受时，首要确认物料信息是否正确：包含产品名称、批号、有效期、放行审核单号等；其次确认物料状态是否正常：包含理化性状、外包装袋是否洁净完整等。

储存时，首要考虑物料储存条件，包括洁净度要求；其次考虑存放位置是否存在混批的混淆风险。

传递时，应该按照物品传递进入洁净区的原则进行传递。灭菌前，应考虑灭菌后物品的存放时间和无菌环境状况，使用灭菌呼吸袋包装保持物料灭菌状态。

使用时，应首先核对物料信息、查看物料状态（理化、灭菌有效期等）及包装洁净度、完整性。

在这里我着重要强调一下外包装的处理，这是非常容易被忽视的考虑因素。

案例三：目检是生产过程现场检查控制产品质量的最后一道关卡。假设你在目检的时候，发现西林瓶药瓶上有一个小黑点异物（从外侧无法擦除），你觉得这个异物可能会在哪些环节被引入？相应的可能性如何？并且选出你认为可能性最大的环节。假设生产是按照正常、合格的生产过程进行的，使用的物料是经过放行审核通过的，且物料使用状态也是合格的；生产人员的相关操作都是符合SOP要求的；生产设备状态符合要求。

这是我的分析：

1、小黑点可能是西林瓶内的，清洗机未清洗干净（清洗机清洗验证合格，生产过程正常，那么目视可见异物经过强大水压的清洗应该不至于洗不掉，这种可能性不大）；

2、西林瓶经过灭菌隧道烘箱干燥灭菌时被引入（灭菌隧道烘箱内部有高效过滤器，完整且正常工作，经过长期运行里面是非常洁净的。如果说是履带或者高效过滤器边缘中的异物，被吹进瓶中，也许有这种可能性，但我觉得可能性不大）。

3、A级环境中存在并引入，生产时空调系统和高效过滤器均正常运行（在这个环节引入异物的可能性微乎其微）。

4、半压塞前的灌装过程（我觉得如果有，应该不只这一点也可排除）。

5、半压塞，由胶塞引入。这里异物来源又可分为来自胶塞和加塞部件。免洗胶塞洁净度应该是经过符合要求的，因为它也是在A级条件下生产出来的；加塞部件经过碱洗、目检洁净无异物后，经灭菌呼吸袋包装后灭菌使用。我觉得这一环节的可能性也很小。

6、半压塞以后通过排气孔道进入西林瓶内部，这种可能性就更小了。

按照上面的分析，应该说所有这些环节引入异物的可能性都微乎其微，几乎不可能。难道真的是非常偶然的吗？

回顾所有使用物料及工器具的状态，唯有免洗胶塞有所不同。免洗胶塞在领料后置于A级层流下自净，灭菌前增加一层灭菌呼吸袋；灭菌后保存于A级环境中；灌装使用时，脱去增加的包装袋放A级环境中自净，然后使用。但是正是恰巧这一层包装最有可能引入异物，它是唯一接触过非洁净环境的、在传递过程中可能沾染一颗毫不起眼的颗粒异物，最终随着胶塞的倾倒进入产品。

这也是我着重强调外包装的原因所在。

角度四：法（法规文件）

法规文件是协助生产梳理生产流程、控制风险的标准化文字。无菌区对物品要求比较严格，按照GMP要求，应在在无菌区放置经过灭菌的、可反复清洁消毒的无菌区生产活动相关文件以备查阅，降低文件对环境的影响。

与无菌相关的文件应定期根据实际的生产情况进行升级。

所有的日常生产操作都应有相应的操作规程（SOP）和相应记录支持生产操作，使所有的生产过程做到有标准可核查、可控制、有记录可查。

角度五：环（环境）

环境主要说的就是日常清洁消毒、生产的前清场和后清场前清场和后清场（环境、设备、物料）。除此以外，我们还要勤观察环境现状。

日常清洁消毒应该根据时间长短分为日清、周清、月清和季清，使用不同的清洁消毒剂；实际生产过程还应该按照生产环境的实际洁净度（QA环境采样监测结果显示环境中有微生物超标现象的），或者因发生维修或其他事件对环境的造成严重破坏程度进行臭氧熏蒸和空间干雾等强劲空间消毒灭菌。

生产前清场尤为重要，这是保证生产顺利进行、生产合格产品的前提条件。生产后清场是清理生产使用遗留的物料和工器具，避免其成为污染源，保证环境合格，这也是非常重要的生产步骤。

我还想说的是无菌室的几点管理原则：

1、日常仅放置必要的清洁消毒物品、以及适量的文具和现场文件；生产物料和工器具放置于指定位置，且该位置不能放置其他物品。使现场归置整洁，能在房间窗口或监视器中能明显观察房间状态和物品状态。

2、经常使用的工器具应使用灭菌呼吸袋包装灭菌后保存于洁净处，但又不影响人员操作和不造成人员无菌风险的保存方式，同时保证灭菌有效期。

3、清场时应遵循先设备、后环境；先A级、后B级；自上而下；由内而外的原则

4、清场一定要仔细，对设备和环境地面的角角落落都要清理干净，尤其是设备容易出现诸如爆瓶、落塞、生产料液滴落的位置。

5、房间的接缝处、压差表、温湿度计应该勤查看，可以及早发现由此引发的风险。

角度六：测（自查）

测，主要是生产现场与无菌相关的管理自查，自查内容包含进出无菌室人员的行为、无菌设备的管理、现场的物品状态、文件执行情况、环境的清洁消毒及现场归置等。

角度七：人（主动性）

现在还是回到人这一条，生产的方方面面都离不开人，因为无菌要求的严格性，我们给无菌操作生产人员设置了方方面面的限制。说简单点，都是在无菌保证要求下进行低风险操作的行为。

在无菌室操作的人员应该抱着风险的忧患意识，发挥人的主动性多思考工作中哪些工作可以简化优化、哪些操作步骤可能引入风险、有什么优化措施、工作流程或者操作流程是否合理、能否优化等等，发散自己的思维，我们虽然局限在条条框框的无菌环境中，但我们的思维可以比别人更加严谨；

发挥人的主动性多学习好的模式、方法，改进工作内容；

发挥人的主动性多看，勤发现风险点。

只有这样，才能让无菌工作不单调、让无菌工作风险降低。

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