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本帖最后由 ★滜℃鋄灬 于 2021-8-24 17:44 编辑
无菌制剂，可分为小容量注射液、大输液、注射用无菌粉末。冻干粉针剂和注射用浓溶液等，其重要无非在于“无菌”二字，而如何保证无菌，则是无菌制剂工艺质量研究中的重中之重。 那么，到底如何保证无菌呢？在回答这个问题之前，首先来看另一个问题，为什么要无菌？在GMP第五条中规定：“企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求”，在这里，明确规定了药品三条重要的属性，有效性、安全性、质量可控性。 在《中国药典》中，药品的有效性，主要集中在活性成分含量及鉴别的检测，而质量可控性则是通过所有的成品质量检测进行控制，在安全性方面，则通过杂质、热原和微生物来进行体现。 在无菌制剂中，无菌的定义，个人理解为无活性微生物，即菌为微生物，故无菌则需要通过灭菌来实现，但是灭菌过程中往往会产生热原和杂质，会严重影响药品的安全性，而无菌原本的目的，就是控制产品的安全性，故无菌的保证不仅仅是无微生物，也需要注意的是热原和杂质的限度，热原主要体现在细菌内毒素，杂质则主要体现在有关物质与可见异物。 要做到无菌，通常来说有三个保障：环境、除菌、灭菌。环境由厂房和公用系统进行控制，一般无菌的配制区和灌封区应至少设置在C级洁净区内，环境的保障在此不再过多赘述，主要讲讲除菌和灭菌的保障。 以最终灭菌的无菌制剂为例，除菌一般在配液之后灌封之前，大部分的除菌基本是使用滤芯进行除菌，滤芯一般有用两道滤芯或双层滤芯，除菌的作用是滤过大部分的杂质及微生物，对于最终灭菌来看，滤芯除菌是足够的，我们可以对此进行一个验证：在最终灭菌前，该产品不能保证无菌，故无菌的检测用微生物限度来进行考察，而除菌亦能除去杂质和细菌内毒素，我们可以在除菌前后考察药液的微生物限度、细菌内毒素和可见异物，来证明除菌的效果。然而，因为使用的是滤芯过滤除菌，那么滤芯的完整性则是需要保证的，所以通常我们在灭菌前后都会去对滤芯的完整性进行测试，确保在灭菌过程中滤芯的完整，以确保除菌的前提条件达标。 再到另一个保障：灭菌，灭菌一般在灌封之后，使用灭菌柜高温进行灭菌，灭菌过程中，能看到的参数有三个，灭菌时间，灭菌温度和F0值，根据相关指南要求，F0值一般要求大于8，更严格者要求大于12，而笔者建议，企业内控过程中F0≥15，因为在实际灭菌过程中，在灭菌效果良好的前提下，F0一般都会大于15。除了F0值，可能还有另外两个需关注的地方会被大家忽略，那就是冷点和热点的质量，实际灭菌过程中，因为灭菌柜的面积和受热程度的不同，往往会存在热点和冷点，热是就是在整个灭菌过程中温度比较高的点或面，冷点就是在整个灭菌过程中温度比较低的点或面，冷点和热点可通过连续三次的设备性能确认来确定。 从风险角度来看，温度较高，可能会使原料降解，造成有关物质超标，那么在热点取样检测有关物质的比较有代表性的；温度较低，可能灭菌效果不符合要求，即无法彻底清除微生物和细菌内毒素，所以在冷点处取样检测无菌和细菌内毒素也是比较可靠的。所以，我们可以通过检测F0≥15，热点的有关物质与冷点的无菌和细菌内毒素，来保证我们灭菌的效果。 如此，我们从除菌和灭菌来进行无菌制剂的安全性的控制，通过验证来进行首次输出，在进行阶段性的再验证，可确保我们无菌制剂的无菌控制，从而确保无菌制剂的安全性。
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发表于 2021-8-24 17:37:28
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