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本帖最后由 偶尔范范小糊涂 于 2021-9-23 14:13 编辑
欧盟的原料药上市主要有两种方式: CEP 和 ASMF程序 ，其实还有一种，即包含在制剂一起递交的。这里不做过多赘述，有兴趣的小伙伴可以留言。 而后者主要区别为： CEP为欧洲药典(EP)收录的品种； ASMF 可以为： A、新活性物质；（NAS,NCE） B、已有活性物质，未包括在欧洲药典中或欧盟成员国药典中 C、包括在欧洲药典中，或包括在欧盟成员国药典中的药典活性物质 *不适用于生物活性物质 新药要走欧洲注册，主要还是走ASMF 程序或者包含一并递交。 关于二者的区别如下：（文末有对比版，偷懒的小伙伴直接翻到最后，请大家点赞呀，纯手打，挖了一点自己以前的帖）
一是欧洲药典适应性证书 （ CEP, Certificateof Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia） CEP，是一张纸质证书，是原料药在欧洲药典协定公约成员国内的自由销售证明，由欧洲药品质量管理局（EDQM）颁发，各个原料药独立颁发（类似于我国的批准文号）。申请人即持有人，持有人可为贸易商、原料药生产厂（ASM, The Active Substance Manufacturer）。 CEP证书，只适用已被欧洲药典（EP）收录的原料药，但不包括直接基因产物（如蛋白质）、源于人类组织的产品、疫苗、血液制品等。
二是欧洲药物管理档案 （ASMF, Active Substance Master File）。制剂厂为申请制剂上市而向注册当局提交的其关联的原料药的注册资料。 ASMF与使用该原料药的制剂的上市许可申请不可分离，由使用原料药的欧洲终端用户申请（即注册于欧洲的制剂的上市许可持有人MAH，生产基地可不在欧洲，可以是贸易商），类似于美国和国内的关联审评。
ASMF是将CTD拆分成不同部分：公开部分(AP)、保密部分(RP)（指导原则Guidelineon Active Substance Master File Procedure：17June 2019 ） ASMF应包括两个部分： - Applicant’s part （以前也作Open part即公开部分）
- Restricted part (以前也作Closed part 即保密部分)
有具体阐述见： https://www.ema.europa.eu/en/active-substance-master-file-procedure
其中AP部分和RP部分组成的一个完整副本由原料药生产厂家（ASMF holder）通过CESP平台（该平台同样适用于CEP递交）直接递交给欧洲的相关的评审机构。 （其中如果是CP审评程度则需要在eSubmissionGateway平台递交），关于eCTD递交，请参见：http://esubmission.ema.europa.eu/
AP部分的一个副本由原料药生产厂家（ASMF holder）提前发给申请人（MAH)，并由MAH将此部分包括在上市许可证的申请文件中。 备注：无论是同一制剂厂使用此原料药生产不同品名的制剂、其他制剂厂使用此原料药生产任何制剂，也无论该ASMF是否已进行过登记，都要进行重新递交资料、并重新评审。（同剂型审评会快很多） 在欧盟，原料药以CEP方式为多，ASMF为辅。
此时就说道关联的制剂上市许可程序：
2.制剂上市许可程序 欧盟的药品注册分为集中审批程序（CP）和非集中审批程序（DCP），集中审批程序针对整个欧盟市场，后者包括各成员国自主的―成员国审批程序（NP）和各成员国之间的―互认可程序（MRP）。 2.1 集中审批程序（CentralizedProcedure简称CP）
药品要想在欧洲各国上市必须要走集中审批程序。但如果药品在集中审批过程中没有被批准，那么该产品也很难通过其他审批程序而在某一成员国获得上市。 就具体CP程序来做更为具体的介绍，通过集中审批程序的药物分类、组织机构、审批流程的介绍让大家对这一程序有更为深刻的认识。 对于必须经过集中审批程序批准的药物，欧盟理事会做出了明确的规定。主要包括以下几类： 1.生物技术制品： 生物技术包括DNA重组技术；原核生物和真核生物，包括转化哺乳动物细胞活性蛋白质基因编码的控制表达技术；杂交和单克隆技术 2.罕见病药（孤儿药） 3.适应症为艾滋病，癌症，糖尿病，神经退行性疾病，病毒性疾病，自身免疫病以及免疫相关疾病的药品 4.促进动物生长或增加动物产量的兽药 除此之外，一些药品可以选择性采用集中审批程序，包括：未获准在欧盟上市的含有新活性物质的药品；有重大治疗、科学或技术创新的药品；对整个欧盟患者都具有健康利益的药品；用于治疗动物疾病的免疫性兽药。 CP审评组织机构 - 如果通过CP程序获得药品批准，需要直接向EMA递交申请。由CHMP （人用）或者CVMP（兽用） 分别负责评估化学药和生物制品、兽药。
- 罕见病药的申请则由COMP来负责评估。对于罕见病药品，EMA也做出了明确的定义：即用于诊断、预防或治疗危及生命或非常严重的疾病，患者比例不超过欧盟人口总数万分之五的药品。
- 草药的审批则由草药品委员会（Committee for Herbal Medicinal Products，简称HMPC）来负责。
CP程序的审批流程 以化学药和生物制品的审批为例，再提交申请后，CHMP会指定一个成员国作为该药品的注册审评国家（rapporteur），另一成员国作为该药品的注册审评协助国家（co-rapporteur），并将全部申报材料转交给这两个国家。这两个成员国会对申报材料进行全面的评估，并形成决议草案报告，递交至CHMP。CHMP会对决议草案报告进行审核，并形成审核意见。注册评审国家负责将审核意见告知申请者。 随后，注册评审国家需将申请者的反馈递交至CHMP，根据CHMP的评审结果来准备最终的评估报告。CHMP评审结束后会做出建议上市或者不上市的决定，CHMP的审核时限是210天。 如果CHMP审核结束，同意药品上市，则意味着审核工作进入了第二个阶段。在第二阶段，首先EMA会在15天内将审核结果和评审报告提交到欧盟委员会，并附上三个附件材料： ①产品特点概述（附件1）； ②生产企业详细情况，以及生物活性原材料生产企业详细情况等（附件2）； ③标签及说明书（附件3）。 这些附件材料还需要翻译成欧盟其他22种官方语言一并提交。 欧盟委员会在15天内对药品能否上市做出审批决定，如允许药品上市，则授予产品欧盟注册批准文号，该批准文号将标示在产品的外包装上。然后欧盟委员会需要将审批决定形成草案，交到常务委员会（每个成员国在常务委员会都会派驻一名代表），成员国要在22天内提出审核意见，如果一个或多个成员国提出反对上市的意见，欧盟委员会会组织一次全体会议来就产品是否通过批准进行讨论。 如果讨论通过，则药品准许上市，最终结果会发布在Community registe上。通过集中注册审评程序授予的药品批推文号的有效期为5年。如需继续延长有效期，则申请者需要在有效期失效期前6个月再次提出申请。 2.2 分散审批程序（DCP） 药品的分散审批程序由2004年立法通过，亦适用于绝大多数药品的申请，与互认可程序类似，它也是基于欧盟成员国互相认可的原则。 而与MRP不同的是，分散审批程序适用于从未在某一个成员国申请过的药品，而MRP则适用于申请批准时已经获得某一欧盟成员国上市许可的药品。 对于分散审批程序的申请，申请者需要在同一时间向几个欧盟成员国分别递交申请，并选择其中一个成员国作为“参考成员国”（Reference Member State，RMS）， 其他国家则成为“相关成员国”（Concerned Member State，CMS）由参考成员国负责对申请药品进行审批，如果申请没有问题，RMS和CMS可以同时批准上市许可。
2.3 互认可程序（ MRP）
互认可程序以成员国审批程序为基础，其审批过程发生在成员国各自的药品审批部门。与成员国程序不同，只要一个药品经由互认可程序进行审批并获得第一个成员国批准，那么，互认可程序所涉及的其他成员国通常要认可第一个成员国批准的决定， 即给予相应的上市许可。互认可程序的基本原则为欧盟的某一成员国经审批而批准上市的药品，其他成员国也应批准该药品在本国上市销售，除非该药品在安全性、有效性或质量可控性方面存在严重问题。 如果各成员国的意见发生分歧， EMEA 的人用药委员会（ CPMP）有权对传统药品进行科学评价，然后 CPMP 将对该药品做出对所有成员国都有约束力的专门决定，各成员国必须服从CPMP 的决议。这就是欧共体裁决审评程序。 在运用互认可程序时，有下述两种情况： ①如果一个药品在一个成员国获得市场销售许可，那么它就可以通过互认可程序申请在其它成员国上市。 ②如果药品没有获得过欧盟诸国的上市许可，首次申请上市时，申请者既要向某一成员国申请又要向其它成员国提出相互认可的申请。
2.4 成员国审批程序（NP） 除了以上几种审批程序之外，如果某一种新药既不属于集中审批程序范围，也不计划在欧盟两个以上成员国家上市销售，仅打算在欧盟某一成员国上市销售，则可以选择单一的成员国审批程序（National Procedure，简称NP），欧盟对该程序没有制定统一的要求，由各成员国根据本国的法律法规自行决定。由于欧盟各成员国都有自己独立的医药法规，成员国的药品审批法规和技术要求也不尽相同。因此，申请者需要按照各国医药法规及其最新的技术要求来递交申报。 。
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发表于 2021-9-23 14:07:46
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