原料药质量研究的一般思路

柒柒奋发有为

原料药的质量研究是一项系统工程，不管是教科书上还是网上触手可及的各种话题讨论、案例分享，还有不断更新换代的指导原则，更有甚者，销售部门还要经常转达客户提出的各种合理或者不合理的要求，都涉及到了原料药质量研究的概念，都可能影响着质量研究开展的思路方向。随着工作经验的积累，不断的学习，我越发感觉到，从研发管理者到一线员工都应该秉承“万变不离其宗”的理念，深刻理解现行质量研究的政策法规及指导原则，建设决策树的理念，在遇到问题的时候，不要随波逐流，人云亦云，凭借决策树及其正确方法论的意识认知，快速给出高效的解决方案，这样工作才能有效率，做好、实践好项目的顶层设计。接下来，结合本人工作中一点浅薄的理解，谈一下原料药质量研究的一些思路，以享圈内同仁。

本文拟从以下五个方面谈一下这个话题：

• 申报资料产出要求
• WBS分解
• 研究思路和一般要求
• 指导原则
• 常见发补要求
  
  

所以从这几个角度展开，主要是基于以下考虑：1）原料药研究的最终目的就是，工艺稳定、质量可控，而生产前的工作主要是对已有的工作进行总结，按照CDE的要求，提交一份高质量的申报资料。因此，质量研究的核心工作内容，都涵盖在了申报资料当中，明确了申报资料当中质量研究模块内容的产出要求，就是明确了最终的工作目标；2）根据产出要求进行WBS（work breakdown structure），对目标任务进行分解到各个研究阶段当中：路线打通及优化，小试研究，中试研究，试生产，工艺研究。对应的，质量研究都应该如何的开展自己的工作，以科学合理的明确每一个小的分支模块工作任务；3）分支模块的通常开展思路及一般性的全面性、逻辑性的要求，将在第三部分进行详细阐述；4）接下来是对于这些小的模块的合理规范的要求，通常需要遵循的指导原则，政策法规，以及如何与申报资料环环相扣；5）当上述工作都做好了，CDE会对申报资料进行受理审评，如有缺陷，还会要求企业进行补充资料的研究，即发补研究，通常出现的情况，最后会进行一下强调。

一、申报资料产出要求

1、3.2.S.1：主要是原料药的基本信息和理化性质的综合阐述，需要提及一下的是，对于多晶型，如原研等文献对晶型有命名，需要明确晶型名称，并阐述其命名的来源，如原研晶型专利，欧盟审评报告等；对于立体异构，可以引用参考文献，也可以通过自行制备单晶的SXRD的结果来描述。理化性质的部分，主要是需要阐述清楚理化性质的表述及来源以及与已上市国内标准及药典标准的理化性质对比研究。对于这里的理化性质，要理解其重要性以及不同情况下的适用性，如对于熔点的描述，其重要性在于，不同的熔点可能意味着不同的晶型，其背后代表着一种结晶体系或一种特定的结晶过程。当然，对其最常规的认知，也可以通过熔点，综合对比已有文献数据报道，简单判断其纯度的高低，如低共熔现象，可能会影响其数据。另外，如原料药对应的制剂是注射液、口服溶液、冻干制剂等，还要检查其溶解性，从临床角度讲，原料药的溶解性影响着一个药品的生物利用度，进而影响其在人体内的安全有效性，从工艺角度讲，一般不同晶型对应着不同的溶解度，因此，溶解性跟晶型、熔点也都算是同一类型的概念。

对于液体原料药，沸点是其一个基本属性，不同的沸点对应的不同的压力，不同的压力对生产纯化的设备要求也有所不同，如果其沸程前后前馏和后馏较多，其沸点也可能会成为其中一个CQA。

BCS分类，对口服固体制剂的研究开发影响甚大，其分类依据就是看一个原料药的溶解性和渗透性。高溶高渗是BCS I类，低溶高渗是BCS II类，高溶低渗是BCS III类，低溶低渗是BCS IV类。溶解度比较好理解，渗透性或参考《WHO发布的BCS分类 2006》《NICHD和美国食品药品管理局研究归纳的BCS分类（2014年）》《tsrlinc网站的BCS分类》《BDDCS分类》等四个公开网站，也可以通过委外开展渗透性试验研究论证确认。

2、3.2.S.2：该部分涉及质量研究的内容主要有以下内容：3.2.S.2.3物料控制

①3.2.S.2.3.3 起始原料质量标准及检验方法：残留溶剂、重金属/元素杂质声明；质量标准、分析方法、控制策略；分析方法验证；限度制定依据；

②中间体、粗品的质量标准及检验方法：质量标准、检测方法、控制策略、分析方法验证（总结）、限度制定依据等；

③多批次检测数据汇总。

3、3.2.S.3：特性鉴定

①3.2.S.3.1结构和理化性质

A、结构确证：元素分析、UV、IR、NMR、MS、XRPD等。

B、理化性质：可以是来源于多批次检出结果、原研上市说明书/审评报告、文献/专利等；

②3.2.S.3.2杂质谱分析：成品杂质分析（有机杂质，无机杂质、残留溶剂、降解杂质、基毒杂质），如下表：

表1 杂质谱分析表

4、3.2.S.4原料药的质量控制：该部分整个模块都是质量研究的内容，主要包括以下部分的内容：质量标准；分析方法；分析方法验证（成品）；批检验报告；质量标准制定依据。后续会对该部分的相关内容要求再行阐述。

5、3.2.S.5对照品：①结构确证：NMR、MS、元素分析等；②含量标定。

6、3.2.S.6包装系统：主要是包装材料选择依据：影响因素试验、加速及长期稳定性试验与0天全检数据对比；

7、3.2.S.7稳定性：①稳定性总结：总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，并提出贮存条件和有效期；稳定性研究方案、影响因素试验/加速/长期实验总结；②稳定性试验数据。

二、WBS分解

三、研究思路和一般要求

1、质量标准的制定

原料药质量标准的制定，通常要考虑两部分的内容，首先是常规性检验，通用性的内容，如性状、鉴别、含量、有关物质，每个原料药都要考虑的内容；其次，是专属性的检验，这个主要依赖于原料药的对应制剂开发的剂型，对原料药有着不同方面的要求。比如理化性质，原料药适合开发成哪种剂型，很大程度上依赖于原料药的BCS分类，即：溶解性和渗透性的特征。对于口服固体制剂，重点关注晶型和粒径，GMP生产及储存过程中，也有对于微生物限度的要求。如果是注射液、口服溶液等，还要重点关注细菌内毒素和不溶性微粒、溶液pH等定入标准。

2、分析方法验证

表2 分析方法验证之检验项目和验证指标

分析方法验证（analytical method validation）的目的是证明建立的方法适合于相应检测要求。在建立药品质量标准、变更药品生产工艺或制剂组分、修订原分析方法时，需对分析方法进行验证。

验证的分析项目有：鉴别试验、杂质测定（限度或定量分析）、含量测定（包括特性参数和含量/效价测定，其中特性参数如：药物溶出度、释放度等）。

验证的指标有：专属性、准确度、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。在分析方法验证中，须用标准物质进行试验。由于分析方法具有各自的特点，并随分析对象而变化，因此需要视具体情况拟订验证的指标。表2中列出的分析项目和相应的验证指标可供参考。

3、质量标准制定依据

• 药典：ChP、USP、EP、BP、JP等；
• 原研药品审评报告；
• ICH Q3A：报告限，鉴定限、质控限？（参考表3 新原料药生产过程中杂质限度制定依据，图1 决策树:新原料药中特定杂质认可限度的制定）
• ICH Q3B：降解杂质？（参考图2降解产物的限度制定依据，图3 决策树:降解产物认可限度的制定）
• ICH Q3C：残留溶剂（除一类溶剂外、“未检出的溶剂”可以不拟定，仅拟定最后一步重结晶溶剂）（残留溶剂制定限度参考表4 ICH Q3C对于残留溶剂的限度制定要求）；
• ICH Q3D：元素杂质；
• ICH M7：基因毒性杂质；
• 参比制剂/原研制剂检测结果；
  

表3 新原料药生产过程中杂质限度制定依据

图1 决策树:新原料药中特定杂质认可限度的制定

1:相关批次系指在开发、中试和放大阶段的批次

2:参考ICH指导原则“新原料药中的杂质”

定义：可置信上限一=批分析数据标准差的三倍

图2降解产物的限度制定依据

图3 决策树:降解产物认可限度的制定

1：相关批次系指在开发、中试和放大阶段的批次

2 ：A和B参考决策树#1

3 ：参考ICH指导原则“新药制剂中的杂质”

综上，匹配申报资料的具体要求，整理限度制定依据模板如下：

第一部分（3.2.S.2）：对于起始物料、中间体、粗品限度制定依据的一般思路（案例：中间体1中杂质A的限度制定依据的描述）：

1、杂质A在中间体1中的多批次检出数据情况为：（列表阐述）

2、杂质A的加标实验情况为：

1）持续存在的杂质：中间体2的杂质A的限度为0.3%，根据杂质A的加标实验，允许杂质A在中间体1中存在的最高限度为0.5%。因此，杂质A在中间体1当中的限度应＜0.5%；

2）非持续存在的杂质（衍生到中间体2中变成杂质B）：杂质B在中间体2当中的限度为0.3%，根据杂质A的加标实验，允许杂质A在中间体1中的最大存在限度为0.5%（≥0.5%，中间体2中会产生超标的杂质B）

3）无法判断上述两种情况：使用上述多批次含a%~ b%的杂质A的中间体1可以获得质量合格的成品，故拟定中间体1中杂质A的限度为≤b%

3、理论分析：杂质A含有羟基，羧基，室温下在水中的溶解度数据见表2，中间体1制备中间体2的过程中，用到了水洗，水洗去除效果较好，中间体2多批次未检出杂质A，根据多批次检出的结果，杂质A在中间体1中的限度为？？

第二部分（3.2.S.3）：1）成品限度制定依据的一般思路1（一般有机杂质）：

1、根据多批次参比制剂检出结果，杂质A的检出结果数据见下表；（列表阐述）

2、根据BP、USP、JP、EP药典中收载的该杂质的限度要求为杂质A≤0.5%，故拟定杂质A的质量标准限度为≤0.5%；

3、根据ICH Q3A，多批次杂质A在成品中均为检出，不订入质量标准/多批次杂质A在成品中，均≤0.10%，对其按照非特定杂质进行控制/多批次杂质A在成品中，均≤0.15%（＞0.10%），对其按照特定杂质，将其定入质量标准；

4-1、该杂质为成品的(氧化)降解杂质，参考ICH Q3B，结合最大日服用剂量（＜2g），将其按照特定杂质控制，限度≤0.20%/参考EP标准，将其限度定为≤0.5%；

4-2、该杂质为成品的体内代谢产物，参考其多批次检出结果，将其限度定为≤0.5%；

2）成品限度制定依据的一般思路2（基因毒性杂质）：

图4 原料药中确定、控制和测定基因毒性杂质的流程图

对于基因毒性杂质，ICH M7对于原料药开发的控制策略提出了如下4种可能的控制方法：

方法1

在原料药质量标准中包含对杂质的检测，使用合适的分析规程将可接受标准设定在可接受限度以内。

方法1的控制方式可以根据ICH Q6A(参考文献10)进行定期确认性检测。如果在至少6个连续的中试批次或3个连续的生产批次中，原料药中的致突变杂质水平均低于可接受限度的30%,则可证明定期确认性检测是合理的。如果不满足该条件，则建议作为原料药质量标准中的常规检测项。

方法2

在原料、起始物料或中间体的质量标准中包含对杂质的检测，或作为过程控制，使用合适的分析规程将可接受标准设定在可接受限度以内。

方法3

在原料、起始物料或中间体的质量标准中包含对杂质的检测，或作为过程控制，制订一个高于原料药中杂质可接受限度的可接受标准，使用合适的分析规程并结合对杂质去向和被清除的理解，及相关的工艺控制，保证原料药中的杂质的水平低于可接受限度而无需在后续工艺中再行检测。

对实验室规模试验（鼓励采用加样试验）的数据进行综述，必要时可以采用中试规模或商业规模批次数据加以佐证，如果原料药中杂质水平低于可接受限度的30%,则采用该方法是合适的。

方法4

了解工艺参数及其对残留杂质水平（包括去向和清除知识）的影响，确信原料药中的杂质水平将会低于可接受限度，则建议不需要对该杂质进行分析检测，不需要将杂质列在任何质量标准中。

如果了解对致突变杂质水平有影响的工艺化学特性和工艺参数，并确认最终原料药中杂质残留量高于可接受限度的风险可忽略，则控制策略可以用过程控制代替分析检测。在很多情況下，只需要根据科学原理对控制方法进行论述即可。可以使用科学风险评估要素来论证方法。可以根据对杂质去向和消除产生影响的理化特性和工艺因素进行风险评估，包括化学反应性、溶解性、挥发性、电离度和任何设计去除杂质的物理过程步骤。该风险评估的结果可表示为杂质被工艺清除的预估清除因子。

方法4特别适用于那些自身不稳定的杂质(例如，与水迅速完全反应的二氯亚)，或那些在合成路线早期引入并可被有效清除的杂质。

有些情况下，如果已经知道杂质如何形成或者是合成后期引入的杂质，也可以采用方法4，但此时，需要提交工艺特异性数据来论述该方法的合理性。

3）成品限度制定依据的一般思路3（残留溶剂）

①分析方法

专属性：GC法

非专属性：干燥失重法（仅对第三类溶剂）

②残留溶剂水平的报告

仅可能存在第三类溶剂：干燥失重小于0.5%；

仅可能存在第二类溶剂X、Y.均低于限度；

仅可能存在第二类和第三类溶剂分别满足上述条件；

以上条件不能满足，应鉴定并定量；

如可能存在第一类溶剂应进行鉴定并定量。

表4 ICH Q3C对于残留溶剂的限度制定要求

4）成品限度制定依据的一般思路3（元素杂质）

参见注册圈2021年7月8日发布的《原料药研制过程中的元素杂质研究的一般思路》，全文链接https://mp.weixin.qq.com/s/fvL8gGb2mkbu11nyp10bIQ

四、指导原则

五、常见发补要求

根据国内目前经常发补的质量研究方面的内容，总结起来常见的主要有以下几种情形：

1）最常见的就是杂质谱的发补研究：如质量劣于原研，但又没有合理解释及充分的控制策略，降解杂质未研究或未研究充分，手性杂质/异构体杂质未研究（未对含有手性中心的药物进行光学异构体杂质研究或研究策略不合理），未知杂质控制限度问题。另外近年来，有些企业为了降低研发成本，对基毒杂质避而不提或草草评估/评估不充分导致的发补。目前上述模块都有对应的指导原则，也是质量研究中比较容易疏漏的模块。

2）限度制定依据不合理：如多批次未检出，或多批次检出值均在0.10%以下，限度值控在0.5%；已知杂质控制限度＞0.2%，缺对限度制定依据没有合理解释。

3）合成步骤数较短，起始物料质量研究不充分等。发补延长合成路线或加强起始物料的研究。

4）元素杂质的发补：原料药的元素杂质研究近年来也提高的关注度和要求。

5）质量标准：内控标准低于国外各国药典标准

6）方法学研究内容不完善等。

以上仅对项目申报过程中，经常出现的质量研究的发补做了小结，以下几篇文章对该部分内容也曾做过小结，供参考。

化学原料药申报审评关注点及常见发补—质量研究部分

https://mp.weixin.qq.com/s/Chg0JYpqSt1nG6vjHxg-xw

化学原料药申报审评关注点及常见发补—起始原料部分

https://mp.weixin.qq.com/s/lDAAaJhgQcn42Jpr3Q6gog

从发补资料看国内原料药登记研究开发过程中的关注点

https://mp.weixin.qq.com/s/4nvabxw5xW7t0dsfgB-aeQ

发补研究也是可以拉开品种上市进度的一个关键因素，只有不断学习充电，不断总结反思，取人之长补己之短，做好顶层设计方案配套，才能更快更高效的获得批件，拿到生产许可的敲门砖。

以上是本人工作过程中的关于质量研究的一点经验分享，只有深刻理解的原料药研究的各个阶段的环环相扣，体会了指导原则告诉我们的逻辑思维，才能正确的时间做好正确的事，在迷雾中去伪存真，征服原料药研发的各个高地，更少的发补，更快的获得A状态的备案登记号。

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伯行

很不错，学习

dorahe

mark一下，空了再仔细学习

API-HE

收藏了，抽空学习一下。

深海鱼

不错，谢谢分享！

xwf19770216

非常不错，学习了；质量研究没有最好，只有更好！

小猪佩佩奇

先收藏再学习