解密GMP与OEB污染和交叉污染

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      Occupational health professionals in the pharmaceuticalindustry have recognized that excessive exposure to active pharmaceuticalingredients (API) may lead to occupational diseases. They respond to this riskby developing and implementing comprehensive plans to predict, identify,evaluate and control API exposure. Explore an effective solution to ensure thatemployees are not exposed to high activity API and avoid production risks suchas GMP pollution, cross pollution and uniformity.

      制药行业的职业卫生专业人员已经认识到过度接触活性药物成分 (API) 可能导致职业病，通过开发和实施全面的计划来应对这种风险，以预测、识别、评估和控制 API 的暴露。在确保员工免受暴露于高活性 API 的影响，又能避免GMP污染、交叉污染与匀一性等生产风险，解密一种有效的解决方案。

一、GMP要求

原料药（API）和制剂的GMP生产过程中。要求有效防止污染和交叉污染; 全球药监机构GMP文件中均对防止交叉污染的控制进行了要求。降低产品、操作人员、患者和环境带来风险。

中国GMP 第46条：生产特殊性质药品有不同的规定。

（二）生产特殊性质的品，如高致敏性品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类品产尘量大的操作区域应当保持相对负压， 排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；

（三）生产 β-内酰胺结构类品、性激素类避孕品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他品生产区严格分开；

（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；

（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理

第197条：生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：采用密闭系统生产等措施。

第198条：应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。

EU GMP 5.21更为明确的进行了说明：应根据质量风险管理过程的结果来决定用于控制交叉污染风险所需的技术和组织方面的措施。强调“密闭系统”进行设备间物料/产品转移。5.22：应当按设定规程定期核实防止交叉污染措施及有效性。

二、OEB要求

药品职业暴露等级OEB（Occupational Exposure Band ) – 以工业卫生为目的对新型活性物质或中间体进行初步或精确分类。OEB代表职业暴露等级，而等级分配基于物质的毒理药效。

职业接触限值（OEL）– 根据毒性和活性为新型活性物质、中间体或普通化学品制定科学可靠的职业接触限值，让员工在安全健康的工作环境下工作。

在药品的接触过程中，我们需要确定所处理药物（MSDS）的OEL值对应参考OEB分级中的建议，确定防护等级。采用正确的设施 。

OEB4-5级的产品线，应采用全程密闭化设备设施。涉及职业接触应选用隔离器、手套箱密闭操作、α-β阀、袋进袋出等控制措施；

OEB3级的产品线，应在涉及职业接触时尽可能采用密闭的设备设施，在药物粉尘暴露部位选用层流罩、带局部通风装置（LEV）的独立操作隔间、通风橱等控制措施；

OEB1-2级的产品线，要求设置局部引风设施，如在暴露点设置有效的局部通风。

如图为美国NIOSH提出职业接触限值（OEL）的药品的暴露危害等级(OEB职业暴露分级)。

三、完善的物料转移封闭式系统

药品职业生产的液体输送、液体分离、固体与液体过滤、制粒、干燥、制粉、混合、压片等工作区中，在物料转移操作中尽量使用封闭式系统，以使有毒有害物质的逸散降到最低。生产区要配备符合GMP要求的适当通风空调系统，高毒、高活性、激素产品生产区需在通风系统中使用高效颗粒空气（HEPA）过滤器；采用局部通风系统，需合理设计通风罩及控制风速，确保从暴露点逸散的有毒粉尘和蒸汽被有效收集；在混合投料、药片压制、药片包衣设备与胶囊填充机考虑防尘装置；这些措施是给飘洒在空气中的高活性药物移动到空气（HEPA）过滤器上，是没有方法的方法，并不是有效的解决方法。

而在工作中事实证明，穿着全身防护服工作是一种简单但不经济的解决方案。穿着这种类型防护服工作的员工只能每次工作相对较短的周期，而这就提高了生产成本。而防护服只是保护了员工，却保护不了产品。如在物料转移过程中，不能有效地输送到指定位置与辅料混合，高活性药物生产环境当中的含量就会出现不均匀。

目前，在许多情况下，过程系统不能自行装料，而必须打开，这就造成了封闭中断。就算进口高端设备的采用密闭式的物料转移，高活性药物及辅料也会粘到配制罐壁、顶上、管道中、飞扬到空气中，含量均匀度无法保证。如图所示

四、解决方案的探索

OEB强调的是将产品从一个过程工序移送到另一个过程工序时，封闭中断将导致人员和产品处于污染风险之中，选用隔离器、手套箱密闭操作、α-β阀、袋进袋出等控制措施，在密闭化设备设施内部，能否参与反应，就没有强调。而GMP在OEB防护后，还要防止污染与交叉污染，同时又要含量均匀一致，不能让高活性药物粘到配制罐壁、顶上、管道中、飞扬到空气中。在制药行业还要经济效益，有的几克高活性成份的市场价值至数千欧元不等。

新的解决方案：基于防止药品生产中OEB防护、污染与交叉污染、匀一性等生产风险，在封闭式系统的物料转移中，避免高活性药物粘到配制罐壁、顶上、管道中、飞扬到空气中的实际解决方案（API有效溶入液体、混入辅料、替代品验证）。

五、解决方案的评价

制药行业的产品逐渐向高毒性、高活性发展，药品接触的限值也越来越低。由于药品会被皮肤和粘膜吸收，任何可能的皮肤接触都需要特别关注。设备的密闭性能是产品生产过程中防止污染和交叉污染的重要措施，可以通过以下三个方面进行评价：

1、药品交叉污染、含量匀一性的可能性，满足产品和工艺要求；

2、药品造成环境污染的可能性，满足合规要求；

3、药品损害操作工人健康的可能性，保证员工的安全。

六、​总结

在制药生产过程中高活性药品（API）需要的密闭环境由密封设备来保证，设备对人员保护也形成了第一道屏障。如果设备密封性能不符合要求，那么不仅会对药品质量造成危害，同时对操作人员的健康也有很大影响。药品生产在保证密封设备的密封能力基础上，避免高活性药物在整个过程中，粘到配制罐壁、顶上、管道中、飞扬到空气中，是制药企业面临的重要问题，解密一种解决方案。

·HBEL : health basedexposure limits  基于健康的暴露限度

·PDE : PermittedDaily Exposure    每日允许暴露量

·OEL : OperationalExposure Limit  职业暴露限值

·OEB : OperationalExposure Band  职业暴露等级

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API 过程中，如何避免 API生产过程的设备与环境污染、交叉污染,及员工EHS伤害等风险？

API粘在设备的表面，不定期释放出，引起污染、交叉污染，是否需要解密一种有效的解决方案？？