【镁伽杯】DoE之初级学者印象

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【镁伽杯】DoE之初级学者印象

作者：姣妹崽   来源：微信投稿

初次听说实验设计（DoE）这个概念是在2018年。应该是某知名企业给我们推广层析设备的时候，当时大概花了半天时间给我们介绍了一些DoE的基础概念和一些简单的实验设计情况。回想起来，那时候应该是听得半知半解的样子，但是唯有一个印象特别深刻：我之前的半年时间都在干嘛？搞了几个月随心所欲、毫无章法的实验，用DoE的方法一两周就可以搞定了？暴击，绝对是暴击！当时培训的老师在设备上演示了一个基础的三因子两水平的实验设计，做了一些简单的分析。整一天时间，感觉好像知识点在疯狂的冲击我，然而我最大的收获大概是认识了这个实验方法吧。

DoE课程的学习，会涉及到非常多的专用词汇，诸如因子、水平、误差、模型、效应、残差之类的，刚接触起来会比较抽象，有一些概念我都是在听了好几堂课之后才有些许顿悟，但这些概念必须理解才能开展实验设计、对实验结果进行解读。市面上DoE的工具软件也比较多，常用的有Minitab、JMP、Modde和Design Expert等。Minitab、JMP是两款综合性的统计分析软件， Modde和Design Expert是专注于DoE的两款软件。常规开展DoE设计的顺序：确定因子及因子水平→DoE实验设计→实验实施→数据分析解读→验证评估、预测。分享一下我在实践过程中踩过的坑，给大家先排个雷。

1. 因子选择需合理

切向流过滤是生物工艺下游处理的关键步骤，其主要控制的参数为跨膜压，切向流速。还有一些参数是相互关联、相互影响的，比如控制洗滤倍数相同，如果洗滤前的浓缩倍数作为因子来考察，同步变化的还有总洗滤体积。又比如需要控制最终体积相同的情况下，如果将单位膜面积料液的处理量作为因子考察，同步变化的还有总浓缩倍数。而总洗滤体积和总浓缩倍数对最终的响应(活性收率和除杂效果)也是有直接影响的，如果将这两个参数作为因子来设计实验，最终结果分析出来也意义不大。

2. 确定合理的因子水平

很多时候，我们都希望自己设定的工艺参数范围越宽越好，这样出偏差的几率较小，所以在因子水平设定时，偶尔会存在脱离实际的情况，比如超出设备可设定范围或者这个参数远远大于实际工艺会实施的范围。相反，参数范围过小，可能在结果也不会出现太大差异，也就失去考察的意义了。

3. 合理安排实验时间

前面提到了我最初开展的是3因素2水平的全析因实验设计，加上3个中心重复点，总共是11轮实验，平均按照每轮实验90分钟计算，完成实验需要16.5小时，也就避免不了部分实验需在夜间运行。由于样品的特殊性，送样时间必须在下午，且尽量在三点点以后，倒推回来，我们的实验开始时间则在夜间十一二点左右。同时，由于接收管数量有限，预计在早上七八点左右需要更换，否则设备会直接暂停运行。实验设计一旦确定，从实验开始到收样完成，特殊情况下还需考虑QC检测，所有的时间安排都必须有一个全面的计划和沟通。

4. 检测方法的精密度至关重要

QC检测方法的精密度对结果分析也存在极大的影响。因子水平所引起的响应变量的差异一定得大于分析方法本身的偏差范围，否则无法判断响应变量的差异是由检测方法导致还是由不同因子水平所引起的。

5. 重点学习结果分析

就我个人而言，结果分析部分是我认为DoE 里最费神的。前期的实验设计和实施大多可以按照既定的步骤(套路)执行，因子及因子水平选择合理, 模型选定，过程中仔细检查确认，顺利完成实验不是什么大问题。根据实验结果进行数据分析，这阶段会出现各种让你意想不到的状况。 模型选择是否有效，残差分布是否合理, 响应变量否需要变换等等，数据能得到有效的处理, 事半功倍。一旦处理不当，基本属于前功尽弃。

后记

DoE是按照QbD理念进行工艺开发最有效的工具之一， 在整个工艺开发过程中,从早期的筛选，中期的工艺参数优化，以及稳健性研究中都有着多方面的应用。2023年，希望能够有所突破吧。

由于对DoE的认知还处于相对初级的水平，如文中存在分析不合理之处，敬请指正。

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真正学会DoE不得有几年的阅历，现在很多公司招人也会偏向于这块，也得看公司AKTA选配的套餐的情况，现在又加入了AI和元宇宙的相关，我预计后续的都是智能模块化设计，我们只要按套餐工艺选择好参数，自动生成结果及报告了

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学习了，谢谢提供分享。

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加油，最近我也在自学Doe，也希望能找到相关的工作