【菌周刊】汉逊酵母表达系统相关疫苗产业化现状

耀海微生物cdmo

目前市场上开发药物蛋白、酶制剂、生物能源等最热门的手段之一是应用分子生物学技术，将外源基因导入酵母菌，构建重组酵母工程菌表达目的基因的产物。多形汉逊酵母属于甲醇型酵母，其作为单细胞低等真核生物，优势不仅在于易培养、繁殖快、便于遗传操作、能对外源产物进行翻译后加工和修饰，代谢产物无毒性等，还具耐高温，能直接糖化和发酵木糖生产乙醇等特性。正是这些优势特征使得汉逊酵母迅速发展成为生物药领域中热门的细胞工厂之一，其潜力巨大，将为今后基因工程产品的开发和拓展提供重要的研究平台。关于汉逊酵母的特性菌菌此前有过相关介绍。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]目前，成熟的汉逊酵母表达的产品已经上市，主要是针对乙型肝炎病毒感染的乙肝疫苗，而利用汉逊酵母表达的其他产物如重组脊髓灰质炎疫苗、重组诺如病毒疫苗、重组人乳头瘤病毒疫苗等也都在临床试验中。下面菌菌为大家介绍一下汉逊酵母表达系统相关疫苗的市场产业化现状。

一、重组乙型肝炎疫苗（汉逊酵母）

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染是严重的全球性公共卫生问题。据世界卫生组织( WHO）统计，全球乙型肝炎表面抗原( hepatitisB surface antigen，HBsAg）阳性率为2.5%，每年所导致的死亡人数超过80万，其中大多数死于肝硬化或肝细胞癌。乙型肝炎是经血液传播的疾病，具体传播途径包括经输血、血液制品、有皮肤黏膜创伤操作和微量血液暴露的密切接触传播，母婴传播及性传播。而乙型肝炎疫苗由经过特殊处理过的乙型肝炎病毒制成作为抗原,进入人体后可刺激机体生成相应的病毒抗体，这些抗体会在人体内保存相当长的一段时间，使以后侵入的乙肝病毒无法生存和繁殖,从而起到预防乙型肝炎的作用。

目前，只有艾美诚信生物制药有限公司和华兰生物疫苗股份有限公司两家企业上市了乙肝疫苗（汉逊酵母）生物制品，其他类似生物药大部分处于临床试验阶段，见表1，2。表1:乙肝疫苗（汉逊酵母）药品上市情况 源：药品监督管理局

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表2：乙肝疫苗（汉逊酵母）临床试验进度 源：戊戌数据二、重组人乳头瘤病毒疫苗（汉逊酵母）

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]致癌人乳头瘤病毒（ＨＰＶ）是一种感染性强、患病率高、复发率高的性传播病毒，可引起人体皮肤黏膜上皮增生，持续感染是宫颈癌和癌前病变的主要原因。菌菌在前面提到过，目前市面上汉逊酵母表达产物的上市产品只有乙肝疫苗，人乳头瘤病毒疫苗尚在临床试验阶段，详见表3。

表3：重组人乳头瘤病毒疫苗（汉逊酵母）临床试验进度 源：药智网三、重组诺如病毒疫苗（汉逊酵母）

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]诺如病毒已经成为引起人类急性胃肠炎的主要病原体之一。诺如病毒的潜伏期相对较短，通常12‐48小时。诺如病毒感染发病最常见症状是腹泻和呕吐，其次为恶心、腹痛及发热等。每年10月到次年3月是诺如病毒感染高发季节，学校、养老院等人群聚集场所是诺如病毒感染疫情高发场所，因为其传染性极强，较低剂量即可引起感染，通过粪-口途径传播，传染方式多样。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]然而，目前全球暂无诺如病毒疫苗获批上市，也暂无针对诺如病毒的特异性抗病毒药物，临床治疗措施以对症或者支持治疗为主。目前重组诺如病毒疫苗（汉逊酵母）见表4。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]表4：重组诺如病毒疫苗（汉逊酵母）临床受理信息 源：国家药品监督管理局药品审评中心

四、总结

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]上世纪80年代，人们通过基因工程（汉逊酵母）表达出高纯度的合成人胰岛素，其结构和人体自身分泌的胰岛素一样，同时投入生产的汉逊酵母表达产品还有人干扰素（ＩＦＮａ－２ａ）、水蛭素等，但目前国内主要还是疫苗类产品占据主流市场。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]基于汉逊酵母的优势现状，菌菌预测未来的发展趋势如下：①作为外源蛋白表达系统：外源蛋白仍存在在该系统中表达量低甚至不表达的问题，解决方案可以是综合考虑并调节各种影响因素，设计高效表达方案，同时对汉逊酵母的糖基化路径进行人源化改造，使其完全按照人体蛋白质进行糖基化修饰，构建人源化糖蛋白表达平台。②作为药用植物有效成分生产用代谢工程菌：将高价值中药基因组随机导入酵母，待筛选出遗传稳定的工程菌，进一步利用代谢工程方法改造工程菌，以提高目的成分的产量；③作为产乙醇工程菌开发利用：重点在于提高乙醇耐受性、减少副产物的形成和提高乙醇产量。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]多形汉逊酵母是一种自身优势独特，潜力巨大的外源基因表达系统，目前已经成功地表达许多药用、工业用蛋白质及酶制剂，部分已得到商业化推广，如上文提及的乙型肝炎疫苗，其他生物药也在积极推进中，相信汉逊酵母表达产物在市场上的渗透率将越来越高，应用前景广阔。

耀海在汉逊酵母表达重组疫苗方面具有丰富的经验，涵盖菌种改造/构建、菌种建库、工艺开发、方法开发和GMP生产。详情可咨询菌菌：13380332910

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