中科院团队揭示新型细胞核程序性坏死通路

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细胞程序性坏死，也称为坏死性凋亡（necroptosis），是一种受遗传调控的、能够引发细胞溶解性死亡的细胞死亡途径。是多种炎症性疾病和退行性疾病发生发展的重要原因。

细胞程序性坏死通常由凋亡信号通路的某些组分激活，如 TNF-α，通过 RIPK1 和 RIPK3 的激活，最终导致 MLKL 的磷酸化和细胞膜的破裂，从而引发细胞死亡。

以往的研究表明，TNF 激活的 RIPK1 可能进入细胞核并调节与炎症反应相关的基因转录。然而，RIPK1 和细胞程序性坏死在衰老型疾病中的作用和机制仍未被探明，RIPK1 是否在细胞核内介导细胞死亡信号也尚不清楚。

近期，一篇由中国科学院上海有机化学研究所许代超课题组发表于 Nature Cell Biology 的研究论文，揭示了 由 RIPK1 介导，毒性蛋白 Prelamin A 启动的新型细胞核程序性坏死通路。为治疗由于 Prelamin A 引起的衰老相关疾病提供了新的治疗策略。

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Prelamin A 是核纤层蛋白 lamin A 的前体形式，由 LMNA 基因编码。在细胞中，lamin A 的合成起始于 Prelamin A， Prelamin A 包含一个 C 端的法尼基化（farnesylation）修饰，这个修饰使得 Prelamin A 能够与 ZMPSTE24（一种重要的锌金属蛋白酶，在lamin A的成熟过程中发挥关键作用）相互作用并进行内切割，形成成熟的核纤层蛋白 lamin A。

正常情况下，Prelamin A 会被高效地转化为成熟的 lamin A，从而维持细胞核的结构和功能。

然而，当出现 ZMPSTE24 缺陷或其它异常时，prelamin A 的处理和转化可能受到影响，导致其异常积累并引发一系列细胞核异常和疾病表型。

RIPK1在促进ZMPSTE24缺陷细胞的坏死途径中扮演什么角色？

在这项研究中，研究者发现，当 ZMPSTE24 缺失后，细胞对 TNF 刺激下 RIPK1 介导的坏死凋亡变得敏感，且这种敏感性的增加由 RIPK1/RIPK3/MLKL 介导的程序性坏死引起，并依赖于 Prelamin A 。

▲Prelamin A与RIPK1相互作用

在 ZMPSTE24 缺失的细胞中，prelamin A 的积累导致其与 RIPK1 结合，并促进 RIPK1 在细胞核内的激活。这种相互作用形成了核坏死小体，进而引发了核内 MLKL 的激活和核膜的破裂，最终导致细胞的程序性坏死。

这种细胞核坏死途径依赖于法尼基化（farnesylation）修饰。法尼基化修饰使得 Prelamin A 能够与核膜结合，形成一个核膜上的支架结构，为坏死信号传导提供了平台。在 ZMPSTE24 缺失的情况下，Prelamin A 的积累导致其无法被正常切割成成熟的 lamin A，从而使得这种支架结构持续存在，促进细胞核内坏死小体的装配。

▲Prelamin A启动的由核RIPK1介导的非典型细胞核程序性坏死途径机制

通常，ZMPSTE24 缺失的人类在出生时就会死亡，而在实验中，Zmpste24-/-小鼠在出生时看起来正常，但很快就会发展出老年型表型，包括生长迟缓、脱发、自发性骨折、肌肉无力和过早死亡。

研究者发现 RIPK1 和程序性坏死在 Zmpste24-/- 小鼠的多个组织中被激活，而通过 抑制 RIPK1或敲除 RIPK3 或 MLKL 基因，可以显著抑制细胞程序性坏死的发生，挽救 Zmpste24-/- 小鼠的疾病表型，并延长它们的寿命。

具体表现为，Zmpste24-/- ;Ripk1D138N/D138N、Zmpste24-/- ;RIPK3-/- 和Zmpste24-/- ;MLKL-/- 小鼠在皮肤、回肠和肋骨等方面表现出 完全恢复，包括皮下脂肪层、毛囊结构和肋骨骨折等老化相关表型得到改善。这表明遗传手段 抑制坏死途径对于治疗由 Prelamin A 引起的衰老相关疾病具有潜在的疗效 。

小结

综上，这项研究揭示了一种新型细胞核坏死途径，即由于ZMPSTE24缺失导致的prelamin A的异常处理促进了核内RIPK1介导的非传统坏死途径。在这一途径中，prelamin A的积累导致其与RIPK1相互作用，招募RIPK1到细胞核中，并促进其激活。激活的RIPK1进一步与RIPK3相互作用，促进MLKL的激活，导致核膜破裂和细胞核坏死。这一过程依赖于farnesylation修饰，使得prelamin A能够作为坏死信号传导的核内平台。

研究结果表明，通过遗传性抑制坏死途径可以减轻ZMPSTE24缺失引起的病理表型，为治疗与prelamin A相关的病理性疾病提供了新的思路，同时也将RIPK1作为一个潜在的治疗靶点。

科研助力

RIPK1-IN-7（截至5月25日限时58折） RIPK1-IN-7 是一种选择性有效的 RIPK1 抑制剂，Kd 值为 4 nM，IC50值为 11 nM。在实验性 B16 黑色素瘤肺转移模型中表现出优异的抗转移活性。

RIPK1-IN-9（截至5月25日限时58折） RIPK1-IN-9是是一种强效且具有选择性的 RIPK1抑制剂，是一种二氢萘酮化合物。RIPK1-IN-9对 U937细胞和 L929细胞具有抑制作用，IC50分别为2 nM 和1.3 nM。

RIPK3-IN-1（截至5月25日限时58折） RIPK3-IN-1 是一种 II 型 RIPK3DFG-out 位点抑制剂 (IC50: 9.1 nM)，能够抑制 RIPK1 (IC50: 5.5 μM) 和 RIPK2 (IC50<10 μM)。RIPK3-IN-1 是一种 c-Met 激酶抑制剂 (IC50: 1.1 μM)。

GSK-872（截至5月25日限时58折） GSK-872 (GSK2399872A) 是一种有效且特异性的 RIP3 激酶抑制剂，降低 RIPK3 介导的坏死和随后的 HMGB1 的细胞质易位和表达，可改善早期脑损伤中的脑水肿和神经功能缺损。它以高亲和力结合 RIP3 激酶结构域，IC50为1.8 nM，并抑制激酶活性，IC50为1.3 nM。

参考资料：

[1] Yang, Y., Zhang, J., lv, M. et al. Defective prelamin A processing promotes unconventional necroptosis driven by nuclear RIPK1. Nat Cell Biol 26, 567–580 (2024). https://doi.org/10.1038/s41556-024-01374-2

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