奥来恩专家解读 | 获得FDA新药上市批准需要在中国以外入组多少患者？—奥来恩对FDA...

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第64期 / 本文由奥来恩药政策略与临床方案卓越委员会（CPEC）团队原创

中国的创新药从有规模的进行国际研发到现在已有十几年了，许多公司在美国等国际市场递交了新药临床研究（IND）申请并成功通过了FDA等药监部门的审评进入临床研究。时至今日，已有数家中国公司向FDA递交了新药（New Molecular Entity/New Biologic）上市申请（NDA/BLA），可只有百济神州等少数公司获得了新药上市批准。百济神州的BRUKINSA®（zanubrutinib）在2019年获得了治疗套细胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma，MCL）加速批准，随后又获得了FDA对华氏巨球蛋白血症（Waldenström's macroglobulinemia，WM）、边缘区淋巴瘤（Marginal zone lymphoma，MZL）、以及慢性淋巴细胞白血病（Chronic lymphocytic leukemia，CLL）的批准。BRUKINSA®还获得了EMA和许多其他国家药监部门的批准。（注：我们这里只包括由研发公司作为NDA/BLA申请人自主获得FDA批准的原创新药，不包括通过授权与合作方式由合作方作为申请人获得的FDA批准）。

中国创新药公司在国际化进程中遇到的主要挑战之一是如何有效开展关键性临床试验（Pivotal Trial）。奥来恩在工作中经常遇到客户询问“我们的新药要获得FDA新药上市批准，是否可以完全或主要依据中国或亚洲人临床数据？临床试验需要在中国以外入组多少其他人种病人？”这些复杂的问题没有一个简单答案。本期《奥来恩专家解读》主要针对“临床试验需要在中国以外入组多少其他人种病人？”这个问题，针对抗肿瘤药物获得FDA新药上市批准的情况进行分析与解答，为新药研发公司提供借鉴。

1. Bridge Over Troubled Water

“Bridge Over Troubled Water”（跨过浑水的桥）是一首由两位美国著名歌手Simon & Garfunkel创作并演唱的歌曲。这首单曲获得了1971年美国格莱美音乐奖五项大奖，包括年度歌曲（Song of the Year）和年度制作（Record of the Year）奖，并在美国和许多国家的音乐排行榜上多周位居第一。“跨过浑水的桥”比喻在遇到困境时克服障碍的手段或解决方案。这首歌里面的两句经典歌词“Like a bridge over troubled water, I will lay me down.” 比喻了在朋友遇到困境时，甘愿作为一座桥梁帮助其克服困难，走出困境。

2022年2月《柳叶刀-肿瘤学》（Lancet Oncol）发表了题为“Importing oncology trials from China: a bridge over troubled waters?”的文章。该文章的作者是美国FDA的肿瘤学审评二部主任Harpreet Singh博士（CDER Division of Oncology 2）和肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士（Oncology Center of Excellence）。在这篇文章中，两位作者指出使用单一国家的外国试验（尤其是来自中国的试验）作为肿瘤药物新药上市申请的基础时遇到的障碍。他们认为，解决困境的桥梁是中国新药研发公司接受MRCT（Multi-Regional Clinical Trials，多区域临床试验）而不是单一国家试验。然而，作者提到的MRCT应该包括显著数量美国入组患者。由于历史上亚洲国家在MRCT中的入组人数不足（与一些非亚洲国家相比），因此很少有历史证据表明药监机构在评审单一国家数据中可以依赖缺乏种族差异作为基础。

在FDA于2022年2月10日召开的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）上，针对信达/礼来（Innovent/Eli Lilly）提交的sintilimab（PD-1抑制剂）BLA，包括上述文章两位作者的FDA官员曾多次提到来自“MRCT”数据用以支持新药上市批准的问题。有关奥来恩对ODAC会议的分析和解读，请参考《奥来恩专家解读》第29、30、31期（“ODAC会议启示系列”）。

2. 为什么MRCT应该包括显著数量的其他人种入组患者？

MRCT是指一项按照单个方案在多个区域实施的临床试验。与单区域研究（单独的区域临床试验）不同，MRCT是一种多区域开发的全球策略，具有提高招募患者效率、考察不同人群适用性、多区域同步递交上市等方面的优势。在制定MRCT试验设计时，除了遵循ICH E17指导原则，还需要参考其他ICH指导原则（例如，E5、E6、E8、E9、E10和E18）。作为多区域研究，MRCT又具有一些特有的设计要点需要考量，例如，充分考虑区域差异（内在与外在因素的差异性分布、医疗实践差异以及区域差异对疗效与安全性的影响）、样本量计划（包括总样本量、区域样本量分配以及实际样本量分配）及统计分析计划。总之，MRCT设计应该能够支持不同区域或亚群疗效一致性的评价，并提供可用于药监机构决策的必要信息。

为了确保临床试验能够更精准地代表新药获批后可能使用的实际患者人群，实施MRCT的重要优势之一，是能在最大程度上满足临床试验目标人群（Target Population）的多样性要求。在MRCT中，潜在的种族和/或族群差异性，可能会导致药代动力学和/或药效动力学研究差异，从而对临床试验结果产生影响。此外，不同区域的医疗实践可能存在差异，如疾病诊断方法、诊断标准、现有治疗方案、治疗指标及标准等。因此，制定MRCT策略与计划时，临床试验的人群适用性也是考量的重点内容。

近年来，FDA对于患者多样性问题尤为关注，需要申请人提供关于种族与族群多样性计划（Race and Ethnicity Diversity Plan），说明在研药物是否存在与种族和/或族群相关的安全性与有效性差异。（《奥来恩专家解读》第12和‍31期）

3. FDA批准的肿瘤适应症新药入组患者人种分析

根据FDA药物评价与研究中心（CDER）发布的Drug Trials Snapshots总结报告，奥来恩药政策略团队与临床方案卓越委员会（Clinical Protocol Excellence Committee，CPEC）对用以支持FDA CDER在2015-2021年批准的治疗肿瘤适应症的新药申请（NDAs/BLAs）的关键临床试验（Pivotal Trial）入组患者的人种进行了分析。

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