蒲公英 - 制药技术的传播者 GMP理论的实践者

标题: NOEL、PDE（吸入）PDE（固体）计算方式请教 [打印本页]

作者: MAXY1985 时间: 2024-7-18 16:27
标题: NOEL、PDE（吸入）PDE（固体）计算方式请教
本帖最后由 MAXY1985 于 2024-7-18 16:35 编辑

两个问题，想请教下各位：
1、2023GMP指南《口服固体制剂与非无菌吸入制剂》分册P326页，规定以LD50计算NOEL：NOEL（mg）=LD50（mg/kg）*BW(kg)/2000;
   来源于APIC，BW应为70kg，MF1为2000。
  然后以NOEL计算PDE，公式参考ICH Q3D： PDE=NOEL*BW/(F1*F2*F3*F4*F5)。

上述公式是目前唯一的从LD50至PDE的计算公式，但从上述PDE公式可知，BW计算了2次；因为此途径算出的NOEL单位是mg，与常规的NOEL单位mg/kg不同，不能再乘以BW，可能为公式错误，不知道各位如何看这个问题？

2、PDE的计算，主要依据ICH Q3D和ICH Q3C的规定和公式，采用NO[A]EL或者LO[A]EL计算；也可以采用LD50计算获得NOEL，再计算PDE。

上述的PDE，应为吸入途径的PDE，但是对于API的吸入途径的毒性研究一般比较少，常规均为口服或者注射途径的毒性研究，所以需要考虑给药途径的转换。

  在无口服生物利用度数据或职业吸入暴露限度的情况下，以口服PDE值除以校正因子100来计算吸入PDE（来自于ICH Q3D）；但该法过于严苛，我们厂里直接就用PDE（固体）来计算（预期吸入途径不会改变API的全身暴露，则不需要进行口服PDE的修正）。
  想请教下各位，PDE（吸入）PDE（固体）有其它计算转换的方式吗？

问题1原文如下

作者: sunguoqing 时间: 2024-7-18 16:51
根据毒性研究原则，LD50是比较容易获得的数据。是急性毒性研究。
重复剂量毒性浓度水平选择，一般是LD50水平的50%、25%、10%，或者更低（假如实验结果有明显影响，可以继续往低水平做），BW/2000=3.5%的水平，符合重复剂量研究水平的下限。
所以LD50换算NOEL，符合一般原则，不要计较单位，你可以把BW当作70常数，而不是70kg
最后计算的PDE，相对符合常规化合物的真实PDE水平。
特殊化合物，另算。
参考文献：M7（R2）附录：ICH M7原则在化合物可接受摄入量计算中的应用

作者: sunguoqing 时间: 2024-7-18 16:52
本帖最后由 sunguoqing 于 2024-7-18 17:05 编辑

根据毒性研究原则，LD50是比较容易获得的数据。是急性毒性研究。
重复剂量毒性浓度水平选择，一般是LD50水平的50%、25%、10%，或者更低（假如实验结果有明显影响，可以继续往低水平做），BW/2000=3.5%的水平，符合重复剂量研究水平的下限。
所以LD50换算NOEL，符合一般原则，不要计较单位，你可以把BW当作70常数，而不是70kg
最后计算的PDE，相对符合常规化合物的真实PDE水平。
特殊化合物，另算。
参考文献：ICH M3 药物非临床研究M7（R2）附录：ICH M7原则在化合物可接受摄入量计算中的应用
Guidance for Industry Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers
Guidance for Industry Single Dose Acute Toxicity Testing for Pharmaceuticals

作者: 栗佳慧 时间: 2024-8-26 16:25
我也发现这个问题了。今天刚发现自己按照指南计算的是体重乘2次，而某研发部门提供的数据是计算NOEL不乘体重，PDE时乘体重。现在都有些迷惑了，我刚翻了下PDA2012年的清洁验证，找到计算NOEL的公式，这个MF1为1000.

作者: 钱益善 时间: 2024-11-27 13:50
再溯源到原来LD50计算清洁验证残留限度的公式，也只是乘了一次体重，个人认为LD50推导PDE应乘以一次体重

作者: xiaoxiao9000 时间: 2024-12-3 14:32
学习了谢谢

作者: 发呆DZH 时间: 前天 10:37
围观学习，不知道有没有官方的回复

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