求助，求助，布洛芬溶出曲线有问题

小班班

     各位大佬，小弟我在做布洛芬溶出曲线（四条：pH1.2、pH5.5、pH6.8，水），其他三条供试品和原研都是正常的。做pH1.2（盐酸水溶液，37℃，75转/min，900m/杯l溶出介质，取样时间点15min，30min，45min，60min，90min，120min）的时候原研的每个取样时间点RSD都远远超出限度，已经换了第二批原研药了，pH1.2的溶出曲线还是没有任何改善。我们自己小试生产的布洛芬在pH1.2做出来的都是正常的。
       在这里我就想请教一下各位大佬，有没有遇到类似问题。应该怎样解决？万分感谢。

机智鼠

关于您提到的布洛芬溶出曲线问题，尤其是pH1.2条件下原研制剂RSD值异常的问题，建议从以下几个方面进行排查和解决：

1. **仪器校验与操作规范**：确保溶出仪的转速、温度等关键参数准确无误，并符合《中国药典》或相关指导原则的要求。检查取样、过滤、稀释等操作过程是否标准化，以减少人为误差。

2. **溶出介质配制**：确认pH1.2盐酸溶液的配制方法正确，使用合格的盐酸和纯化水，避免因溶出介质质量问题影响试验结果。可参考《中国药典》中关于溶出介质配制的标准操作。

3. **样品处理**：考虑原研制剂在不同批次间可能存在的微小差异，建议对多批次原研产品进行平行测试，以评估其一致性。同时，检查样品保存条件是否适宜，避免因储存不当导致药物性质变化。

4. **分析方法验证**：采用高效液相色谱法（HPLC）测定溶出度时，需确保方法学验证充分，包括精密度、重复性、稳定性等指标符合要求。可以参考《化学药物溶出度及释放度研究技术指导原则》中的相关规定。

5. **对比研究**：鉴于自研产品在相同条件下表现正常，建议深入比较自研产品与原研制剂在原料来源、制剂工艺、辅料种类及用量等方面的差异，这有助于识别问题根源。

6. **专业咨询**：若问题仍未解决，建议咨询具有丰富经验的药学专家或联系原研产品的生产厂家，获取技术支持或了解是否有已知的产品特性信息。

总之，通过上述步骤的综合考量与调整，通常可以有效解决溶出曲线异常的问题。希望这些建议能对您有所帮助。

【鼠鼠还在学习中，内容仅供参考（药搭GMP软件提供技术支持）】

小班班

机智鼠 发表于 2024-10-10 09:59
关于您提到的布洛芬溶出曲线问题，尤其是pH1.2条件下原研制剂RSD值异常的问题，建议从以下几个方面进行排查 ...

感谢老师的解答，我疑惑的是原研产品在其他溶出介质中都是正常的，各个取样时间点的溶出RSD也符合要求，就在pH1.2条件下不正常，就是在相同取样点各片的溶出相差很大。另外，我们自己做的产品在pH1.2下也是正常的。

咒逐

小班班 发表于 2024-10-10 10:03
感谢老师的解答，我疑惑的是原研产品在其他溶出介质中都是正常的，各个取样时间点的溶出RSD也符合要求， ...

用的哪一法，剂型是何种

否定偶然误差没有，做换人重复性测试没有，有1-2个异常大或小数据没有，异常数据的杯子是固定号的还是随机号，随机号的话有没有可能是因为上级顺序乱了形成的假性随机，

OOS调查做到哪一步了，或者已经做过哪些调查了？

小班班

咒逐 发表于 2024-10-10 10:25
用的哪一法，剂型是何种

否定偶然误差没有，做换人重复性测试没有，有1-2个异常大或小数据没有，异常 ...

片剂，用的是大杯法桨法。已经换了两个人做了。不是偶然误差。感觉就是各片的崩解都不一样，造成溶出不一样。溶出已经考察到3个小时，各片溶出还是不均匀。做我们自己的产品不存在这个问题：分不同时间做了50 多片，所有数据汇总后都是在范围内。

woshini2ge

原研药片剂的生产工艺差异
制粒过程影响
原研药在制粒环节可能采用了特殊的工艺。例如，制粒的粒径分布、颗粒的形状和密度等因素会影响片剂的崩解和溶出。如果制粒过程中，颗粒大小不均匀，大颗粒可能需要更长时间崩解，导致各片之间溶出差异。可以尝试对原研药的片剂进行简单的物理检查，如使用显微镜观察颗粒的形态和大小分布。
压片工艺的影响
原研药的压片压力可能与你们自己的产品不同。不同的压片压力会影响片剂的硬度和孔隙率。如果原研药的片剂压得太紧，水分进入片剂内部的速度会减慢，从而影响崩解和溶出。可以使用片剂硬度仪测量原研药和自己产品的片剂硬度，对比差异。
辅料差异
原研药使用的辅料种类和比例可能与你们自己的产品有所不同。某些辅料在酸性环境下可能表现出特殊的性质。例如，一些疏水性辅料在 pH1.2 的盐酸溶液中可能阻碍水分的渗透，进而影响片剂的崩解和溶出。可以通过查询原研药的公开资料或者采用一些分析手段（如红外光谱、热分析等）来推测辅料的种类和特性。
原研药的稳定性和储存条件的长期影响
尽管原研药的储存条件看似符合要求，但长期储存可能会对片剂的物理性质产生微妙的影响。例如，原研药可能在储存过程中发生了吸湿或者失水现象，导致片剂内部结构发生变化。对原研药进行全面的物理化学分析，包括水分含量测定（如卡尔费休法）等，以评估储存条件对其的影响。
二、溶出试验优化相关因素
溶出介质的优化
表面活性剂的添加
考虑在 pH1.2 的溶出介质中添加适量的表面活性剂。表面活性剂可以降低溶出介质与片剂之间的表面张力，有助于水分更快地渗透到片剂内部，促进崩解和溶出。可以先进行小范围的预实验，选择合适的表面活性剂（如十二烷基硫酸钠等）并确定其最佳添加量。
溶出介质的脱气处理
确保溶出介质在使用前进行充分的脱气处理。溶出介质中的气泡可能附着在片剂表面，影响水分与片剂的接触，进而影响崩解和溶出。采用合适的脱气方法，如真空脱气或者超声脱气，使溶出介质中的气体含量降低到最低限度。
溶出试验过程中的操作优化
片剂的预处理
在进行溶出试验之前，可以尝试对原研药的片剂进行预处理。例如，将片剂在溶出介质中预浸泡一段时间（如 10 - 15 分钟），使片剂预先吸收一定量的水分，这样可能有助于改善崩解和溶出的均匀性。但需要注意，预浸泡时间不宜过长，以免影响溶出结果的准确性。
溶出过程中的搅拌优化
虽然溶出仪的转速设定为 75 转 / 分钟，但可以尝试在溶出过程中采用阶段性的搅拌策略。例如，在溶出初期采用较低的转速（如 50 转 / 分钟）进行搅拌一定时间，使片剂能够均匀地吸水膨胀，然后再恢复到 75 转 / 分钟的转速，这样可能有助于改善崩解和溶出的不均匀性。

小班班

woshini2ge 发表于 2024-10-10 12:37
原研药片剂的生产工艺差异
制粒过程影响
原研药在制粒环节可能采用了特殊的工艺。例如，制粒的粒径分布、 ...

感谢老师的详细解答，我按照您说的方向再去试试。非常感谢。

snow_v21st

原研的有问题，自己做的样品没问题？如果确定检测过程没问题的话，那么你就可以大胆一点进行猜测。。。。
有些时候也别太过分迷信原研药哦，可能你测的就是原研药的真实水平！！

小班班

snow_v21st 发表于 2024-10-10 15:42
原研的有问题，自己做的样品没问题？如果确定检测过程没问题的话，那么你就可以大胆一点进行猜测。。。。
...

感谢回复，我认为也是原研有问题，做的时候就明显的看到同一取样时间点，各片间的溶散程度都不一样。但是没有办法，要做相似度，原研必须做成功。

snow_v21st

小班班 发表于 2024-10-10 16:12
感谢回复，我认为也是原研有问题，做的时候就明显的看到同一取样时间点，各片间的溶散程度都不一样。但是 ...

这个就看你们怎么运作了！我很早以前做厄贝沙坦的时候遇到跟你一样的问题，把原研样品处理了一下才最终合格的，这个让制剂人很无奈

咒逐

小班班 发表于 2024-10-10 11:36
片剂，用的是大杯法桨法。已经换了两个人做了。不是偶然误差。感觉就是各片的崩解都不一样，造成溶出不一 ...

单纯的溶出可能存在的你司方面问题楼上朋友给了技术支持，我就不狗尾续貂了，

单纯针对布洛芬这个品种，这个品种我印象比较深刻，空腹是有明确肠胃刺激性的。基于此，我只是大胆提个假设哈，原研可能本身针对1.2这个点作出了规避的，事实上这个pH在指导原则里面就是针对的空腹情况。

个人有兴趣可以尝试找找相关资料看看。

小班班

咒逐 发表于 2024-10-10 16:47
单纯的溶出可能存在的你司方面问题楼上朋友给了技术支持，我就不狗尾续貂了，

单纯针对布洛芬这个品种 ...

感谢老师回复

18186386804

您好，我司可提供国内外各大品牌杂质标准品，亚硝胺杂质、莫匹罗星杂质、克拉维酸钾杂质、叶酸杂质等。可联系沟通18186386804

小班班

18186386804 发表于 2024-10-14 14:13
您好，我司可提供国内外各大品牌杂质标准品，亚硝胺杂质、莫匹罗星杂质、克拉维酸钾杂质、叶酸杂质等。可联 ...

感谢，等有需要的时候联系您。

zhuzi

对于RSD大的数据，可以不用相似因子法，用其他方法如 bootstrap法评价一下，有可能数据也是符合要求、能得出相似结果的。

小班班

zhuzi 发表于 2024-10-15 08:30
对于RSD大的数据，可以不用相似因子法，用其他方法如 bootstrap法评价一下，有可能数据也是符合要求、能得 ...

感谢老师回复。

Jonny--

放行介质是哪个？不是1.2的话不用过于纠结
不是空腹给药的话更不用纠结这个了