如果制剂与原料药关联审评，制剂的原料药取自原料药研究的哪个阶段？

hanhanxiong

一、制剂“原研解析及处方前研究”和制剂小试所需原料该取原料药研发阶段的哪个阶段的原料药（小试阶段、中试阶段、工艺验证稳定性研究前的样、工艺验证稳定性研究6个月的样）？二、制剂中试批所需原料该取原料药研发阶段的哪个阶段的原料药（中试阶段、工艺验证稳定性研究前的样、工艺验证稳定性研究6个月的样）？三、制剂工艺验证批所需原料该取原料药研发阶段的哪个阶段的原料药（中试阶段、工艺验证稳定性研究前的样、工艺验证稳定性研究6个月的样）？

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1. **制剂“原研解析及处方前研究”和制剂小试阶段**
   - **原料选择原则**：在制剂“原研解析及处方前研究”以及制剂小试阶段，通常可以使用原料药小试阶段的样品。因为这个阶段主要是对制剂的处方组成、剂型特点、初步的工艺参数等进行探索性研究。小试阶段的原料药能够满足初步的实验需求，用于考察原料药与辅料的相容性、初步的制剂成型性等基本性质。
   - **原因分析**：
     - 小试阶段的原料药虽然在质量和工艺稳定性上可能不如后续阶段，但在这个早期阶段，重点是筛选合适的制剂配方和工艺路线，对于原料药的要求主要是能够代表目标化合物，用于初步的理化性质研究和制剂成型实验。例如，在研究片剂的崩解时限和溶出度时，小试阶段的原料药可以帮助确定初步的辅料种类和用量范围，为后续的优化提供基础数据。
     - 而且，在小试阶段，实验规模较小，对原料药的量需求相对较少。如果使用更高级阶段（如中试或工艺验证阶段）的原料药，不仅可能造成资源浪费，还可能因为这些阶段原料药的生产工艺和质量标准已经相对固定，不利于在早期对制剂配方和工艺进行灵活的调整和优化。
2. **制剂中试批阶段**
   - **原料选择原则**：制剂中试批最好使用原料药中试阶段或者工艺验证稳定性研究前的样品。
   - **原因分析**：
     - 中试阶段的制剂生产规模有所扩大，对原料药的质量和工艺稳定性有更高的要求。原料药中试阶段的样品在生产工艺和质量控制方面已经经过了一定程度的优化，其质量和性能更接近实际生产水平。例如，中试阶段的原料药在杂质谱、晶型等方面相对小试阶段更加稳定，能够更好地保证中试制剂的质量一致性。
     - 工艺验证稳定性研究前的样品也是一个合适的选择，因为此时原料药的生产工艺基本确定，其质量特性已经能够满足中试规模制剂生产的需要。使用这类样品可以在中试阶段更好地模拟未来实际生产情况，为后续的工艺放大和工艺验证提供更可靠的参考数据。
3. **制剂工艺验证批阶段**
   - **原料选择原则**：对于制剂工艺验证批，理想的是使用经过工艺验证稳定性研究6个月的样。
   - **原因分析**：
     - 工艺验证是对制剂生产工艺的全面验证，需要确保使用的原料药具有稳定的质量和性能。经过工艺验证稳定性研究6个月的原料药，其在长期储存过程中的质量变化情况已经得到了较为充分的研究。例如，能够确定原料药在不同环境条件下的稳定性，包括化学稳定性（如有关物质的变化）、物理稳定性（如晶型是否转变）等。
     - 使用这样的原料药可以更准确地评估制剂工艺在长期生产过程中的可靠性和稳定性。在工艺验证过程中，需要保证制剂的质量在整个验证周期内符合预定标准，而稳定的原料药是实现这一目标的重要基础。如果原料药本身的质量在工艺验证期间出现问题，很难判断是原料药还是制剂工艺导致的质量波动，所以选择经过充分稳定性研究的原料药对于制剂工艺验证的准确性和可靠性至关重要。