溶出曲线非模型依赖法比较

lzylzy

最近由于项目原因（固体常释制剂，一条介质参比RSD过大无法比较），自学了一下溶出曲线比较里面的非模型依赖法，也陆续找了一些文章看了一下，还是有几个问题有点疑惑，在此提出来，望大家不吝赐教：（1）非模型依赖法的选点原则，对于f2-bootstrap法与MSD法，大家一般是怎么选取取样时间点的？和F2相似因子法类似？不用考虑第一个时间点的RSD值？（因为这个方法针对的就是RSD过大时采用的方法）
（2）关于非模型依赖法多变量置信区间法，必须要自制和三批参比都是12片吗？假如有批参比只有6片的数据呢？
（3）关于使用f2-bootstrap法与MSD法算出来的数据（如下图），根据2015年的溶出度实验指导原则，是不是认为MSD能够相似作为自制和参比溶出相似的判定依据呢？（假如BE等效）；你们会把这些数据列入到申报资料里面吗？

（4）我也比较好奇一般使用非模型依赖法多变量置信区间法去进行溶出曲线对比，一般是用在什么制剂比较多？固体缓控释？还是口服混悬液？还是其他。是否从研发初期就开始使用该法来进行相似性的判断？

下面我也讲两点自己使用软件过程的心得，供大家参考
1、使用PhEq_boostrap软件时，选择的参比和自制TXT文本命名都只能是数字和英文字母，不要用中文命名；同理，输出的文件夹也不允许出现中文名称（如下图所示）

2、运行DDSolver软件时，需要把杀毒软件暂时先关闭，要不然加载不了（至少我的电脑是这样）

lzylzy

这里不对项目进行讨论，仅针对比较方法进行讨论，因为我个人认为这个介质可能不是那么重要

紫陌时光里的碎

您好，想请教一下DDslover使用方法
（1），必须要使用多批参比来算吗，打开计算程序，能选的不是只有一组数据吗，不吝赐教，感谢感谢。
（2）这个拟合方式一般缓控释制剂使用较多，速释制剂只有5-10minRSD均在10%以上，5min有的可达30%以上，其余均小于10%，且释放量已达80%以上。使用这个方法，是否会被质疑

lzylzy

紫陌时光里的碎 发表于 2025-3-11 10:39
您好，想请教一下DDslover使用方法
（1），必须要使用多批参比来算吗，打开计算程序，能选的不是只有一组 ...

（1）是用多批次参比来相互比较的，因为这个算出来的是一个范围，建议看一下：多变量置信区间法和模型依赖法在溶出曲线相似性比较中的应用-张海龙这篇文献，你应该就能搞清楚了；
（2）建议根据多批次参比在该介质条件下RSD是否满足判断要求来选择是否使用该方法；你用该方法目的是为了作解释说明你和参比是否有差异，还是为了指导小试处方工艺开发，最终还是要根据等效性试验结果来作为判定标准。至于是否会被质疑，你要是能够说服CDE也没问题呀。个人浅见，仅供参考。

机智鼠

在溶出曲线的非模型依赖法比较中，选点原则是关键。对于f2-bootstrap法与MSD（平均尺度距离）法，取样时间点的选取通常遵循能够充分反映药物释放特性的原则，不必严格对应F2相似因子法的第一个时间点RSD值考量，因为这两种方法设计之初就是为了处理RSD过大的情况。

关于非模型依赖法中的多变量置信区间法，确实要求自制和参比制剂的样本量足够大以确保统计效力，通常推荐至少12片是为了获得更稳健的统计分析结果。如果参比批次只有6片数据，可能需要考虑其他补充方法或进行适当的统计调整来保证结论的可靠性。

根据2015年的《中国药典》四部通则<9101>“药品质量标准分析方法验证指导原则”及后续相关指南，MSD作为溶出度相似性的判定依据之一是被认可的，尤其是在传统相似因子法难以应用时。因此，如果通过f2-bootstrap法与MSD法得出的数据表明自制与参比制剂溶出行为相似，并且满足生物等效性（BE）要求，这些数据是可以列入申报资料中的。

非模型依赖法多变量置信区间法广泛应用于各类固体制剂，包括缓控释制剂和口服混悬液等。该方法可以在研发初期就用于评估不同配方或生产工艺之间的溶出行为差异，有助于早期识别潜在的问题并指导后续优化工作。然而，具体选择哪种方法应根据具体剂型特点、开发阶段以及监管要求综合决定。

希望以上解答能对你有所帮助。如果有更具体的问题或者需要进一步讨论的地方，请随时提问。

【鼠鼠还在学习中，内容仅供参考（药搭GMP软件提供技术支持）】