FDA审评：阿托伐他汀钙混悬液NDA不批准的CR信（2）

沁人绿茶.

本文主要内容来自于FDA的审评报告：PRODUCT QUALITY REVIEW(S)，共48页。
关于FDA需要企业的完整回复
由于制剂生物利用度数据不足，无法与上市药物Lipitor®的疗效和安全性数据桥接，FDA于2020年10月16日发布了完整回复（CR）。此外，在生产过程和设施检查中发现了重大缺陷。申请人于2022年7月31日重新提交了NDA。在2022年8月1日收到了CMP Development LLC（申请人）的CRL回复。申请人重新生产了具有相同处方、相同颗粒分布（PSD）和相同生产工艺的新生物批次。新生物批次和上市药物（LD）的溶出研究是使用经批准的溶出方法，表明了相似性。申请人进行了一项体内生物等效性研究，比较了LD和拟定上市药物。


未解决问题的概述描述（临床药理学审题评缺陷）
“由于该申请不包含拟定的阿托伐他汀钙口服混悬液产品的临床疗效和安全性数据，相对生物利用度结果是药物产品疗效和安全性数据的基本桥梁。根据研究18-VIN-0235的结果，拟定药物和上市药物之间的相对生物利用度不符合传统的80-125%标准。所有主要PK参数（AUCO-t、AUCO-和Cmax）的拟定药物和所列药物之间的几何平均比（GMR）的90%置信区间超出了空腹条件下测量的所有部分（阿托伐他汀、-2羟基阿托伐他汀和4-羟基阿托伐他汀）的传统80-125%限制。


与服用上市药物后相比，服用拟定产品后，阿托伐他汀、2-hvdroxy 阿托伐他汀和4-羟基阿托伐他汀的暴露量分别为XX）。此外，研究18-VIN-0236的结果表明，与参比药物与食物一起服用时AUC减少9%和Cmax减少25%的报告值相比，拟定产品的食品影响更大（AUC减少30%，Cmax减少63%）。缺陷无法通过标签来解决，无法保证产品安全和有效性的使用条件。当拟定产品在餐后条件下给药时，与参比药物相比，拟定产品对阿托伐他汀及其代谢物暴露的减少幅度要大得多，这可能会导致疗效缺失。另一方面，如果该产品在禁食条件下服用，阿托伐他汀及其代谢物暴露量与参比制剂比较有安全性问题。
此外，与在禁食和餐后条件下参比药物相比，服用拟定药物，阿托伐他汀和代谢物水平有很大波动。因此，拟定的阿托伐他汀产品不能依赖参比制剂的临床药理学和其他相关发现，数据不支持其批准上市。


解决缺陷所需要补充的信息：重新研究拟定制剂，并进行额外的相对生物利用度研究，以证明与参比制剂的生物等效性，或进行临床研究，以支持有效和安全地使用拟定的阿托伐他汀口服混悬液药物”


审评建议小结：药品质量办公室（OPQ）建议，由于与工艺和设施相关的缺陷（药品生产现场和原料药测试地）采取完整的应对行动。FDA建议，在本申请获得批准之前，需要企业进行令人满意的预批准检查，及解决这些条件的充分设施响应。FDA为在Panorama的设施提交了保留批准的建议。目前原料药测试实验室也处于FDA的OAI。本次审评，该设施也将被搁置。设施合规状态将在下一个审评周期中重新评估。生产工艺评估办公室（OPMA）对这个NDA 在Panorama的总体生产检查建议（OMIR）是“暂停批准”。工艺：拟定的商业化工艺在3.2.P.3.3章节目前不包含具体的XX，FDA认为其工艺和设施都有缺陷。


缺陷行动信：工艺：在3.2.P.3.3章节中提供的拟定商业化工艺批记录不完整，请加以修并完善，所有关键工艺参数的变化需要在该章节描述。设施：在FDA的PAI过程中，在生产设施中观察到了严重的缺陷，这些发现将在完整回复信的10个工作日内传达给企业。在批准此申请之前，需要令人满意地解决这些严重的缺陷。同时FDA回复收到了在eCTD模块第1.12.14节下提交的环境分析。根据21 CFR 314.50 (d) (1) (iii)，环境评估豁免请求应根据CFR § 25.30或25.31或§ 25.40完成。因此，请在完整回复中相应地重新提交环境评估请求。


【解读】FDA在第一次NDA审评中给出了CR，需要企业的完整回复，意味着第一次的申请被拒绝批准。具体原因有3个，包括生产的制剂临床试验与参比制剂相对，生物不等效性，制剂生产厂地也存在重大的缺陷，以及原料药放行地也存在缺陷，正处于OAI，还没有完成整改，因此，企业需要完成上述的缺陷补充信息，并得到FDA的同意才能批准。