关于生物蛋白制剂处方辅料筛选

S星

在制剂处方辅料筛选时，有什么方法去筛选

毒手药王邓智先

筛选生物蛋白制剂处方的辅料是一个系统性的过程，需兼顾蛋白稳定性、制剂功能及安全性。以下是分步筛选策略及关键考虑因素：

‌1. 明确制剂目标与需求‌
‌剂型‌：液体制剂、冻干粉或预充针？
‌给药途径‌：静脉注射（需严格内毒素控制）、皮下注射（需低体积、等渗）？
‌储存条件‌：常温、冷藏或冷冻？是否需要冻干保护？
‌蛋白特性‌：易聚集、氧化、脱酰胺或剪切敏感？
‌2. 辅料类别与功能‌
辅料类型        常用示例        作用
‌缓冲剂‌        磷酸盐、组氨酸、柠檬酸盐        维持pH稳定
‌稳定剂‌        蔗糖、海藻糖、甘露醇        抑制聚集、防止变性
‌表面活性剂‌        聚山梨酯80、泊洛沙姆188        减少界面吸附和聚集
‌抗氧化剂‌        甲硫氨酸、EDTA、抗坏血酸        抑制氧化降解
‌等渗调节剂‌        氯化钠、甘油        调节渗透压
‌冻干保护剂‌        蔗糖、甘氨酸        维持冻干后结构完整性
‌3. 筛选流程‌
‌步骤1：文献与案例调研‌
查阅同类蛋白（如单抗、重组蛋白）的上市处方，参考FDA数据库或专利信息。
例：利妥昔单抗含聚山梨酯80、组氨酸缓冲液；阿达木单抗使用柠檬酸盐、蔗糖。
‌步骤2：初步排除高风险辅料‌
避免与蛋白发生化学反应的辅料（如含伯胺基的化合物可能引起交联）。
禁用已知致敏成分（如人血白蛋白可能携带病原体风险）。
‌步骤3：相容性快速筛选‌
‌加速稳定性测试‌：40℃、光照、振荡等条件下，考察辅料-蛋白混合物的沉淀、聚集（SEC-HPLC、DLS分析）。
‌相互作用分析‌：差示扫描量热法（DSC）检测辅料对蛋白热稳定性的影响。
‌步骤4：配方优化设计‌
采用DoE（实验设计）优化辅料浓度组合，例如：
表面活性剂浓度对颗粒形成的抑制效果。
缓冲液pH与离子强度对蛋白电荷分布的影响。
‌步骤5：长期稳定性验证‌
实时稳定性研究（2-8℃、25℃/60%RH等）监测关键质量属性（纯度、效价、颗粒数）。
‌4. 关键挑战与解决方案‌
‌聚集问题‌：添加糖类稳定剂（如海藻糖）结合表面活性剂（泊洛沙姆188）。
‌氧化降解‌：使用甲硫氨酸清除自由基，避免金属离子催化（EDTA螯合）。
‌冻干保护‌：甘露醇与蔗糖组合提升玻璃化转变温度（Tg）。
‌5. 安全与合规性‌
‌药典标准‌：辅料需符合USP/EP纯度要求（如聚山梨酯80的过氧化物控制）。
‌毒理学数据‌：确保辅料用量在FDA IID（Inactive Ingredient Database）允许范围内。
‌6. 实例参考‌
‌冻干配方‌：5%蔗糖 + 0.01%聚山梨酯20 + 10 mM组氨酸（pH 6.0）。
‌液体制剂‌：20 mM磷酸盐缓冲液（pH 7.4）+ 0.02%泊洛沙姆188 + 150 mM NaCl。
通过系统性的筛选与验证，结合蛋白特性与制剂需求，最终确定安全、稳定且符合生产可行性的辅料组合。

S星

毒手药王邓智先 发表于 2025-4-11 11:16
筛选生物蛋白制剂处方的辅料是一个系统性的过程，需兼顾蛋白稳定性、制剂功能及安全性。以下是分步筛选策略 ...

太厉害了，非常感谢大佬，受教