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[药品研发] ADE/PDE计算方法全解析:从理论到实践的科学指南 在制药行业,交叉污染控制、杂质...

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药徒
发表于 2025-4-24 13:20:03 | 显示全部楼层 |阅读模式

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在制药行业,交叉污染控制、杂质控制是确保药品安全性的核心环节,而健康暴露限值的设定则是这一过程的关键技术。ADEAcceptable Daily Exposure)和PDEPermitted Daily Exposure)作为两个核心概念,是制药企业制定残留限度的科学依据。
一、ADE/PDE的科学定义与行业意义
ADE(每日可接受暴露量)与PDE(每日允许暴露量)本质均为终生每天暴露下不引发不良反应的剂量阈值。二者术语差异源于不同机构的历史习惯,EMA(欧洲药品管理局)与WHO(世界卫生组织)等权威机构确认其含义一致,可互换使用。
ADE/PDE应用场景包括:
1) 多产品共线生产:计算残留限度(如MACO),指导清洁验证。
2) 高活药物管理:通过剂量分级(如OEB/OEL)制定防护策略。
3) 残留溶剂/元素杂质等控制:依据ICH Q3C、Q3D设定药品中杂质限度。
二、ADE/PDE计算
1. 核心公式
PDE (mg/) = (PoD× 体重校正) / (F1×F2×F3×F4×F5×MF)
其中:
PoD(起始点):优先选择非临床试验的NOAEL(无可见有害作用剂量)或人体治疗剂量;
F1~F5调整因子:覆盖种属差异(F1=动物到人类转化)、个体变异(F2=10)、实验周期(F3=1~5)、毒性严重性(F4=1~10)等;
MF修正因子:给药途径差异的生物利用度校正(如口服注射的转换)
2. 计算步骤分解
1) 确定关键效应:如钴的长期暴露导致红细胞增多症
2) 选择PoD值:最高NOAEL(例如1 mg/天)
3) 应用调整因子:假设F1=1(人体数据)、F2=10F3=2(短期研究),得出PDE=50 μg/
4) 给药途径校正:注射剂因生物利用度更高,需再除以校正因子(例如口服利用度40%PDE注射=12.5 μg/天)ICHQ3C中关于PDE的计算未涉及给药途径的校正,在后续指南如ICHQ3D引入了给药途径校正。
浙江省药品监督管理与产业发展研究会的《药品每日允许暴露量评估方法》团体标准中采用了PK因子药代动力学因子(PharmacokineticsPK,PDE评估过程中需考虑目标化合物的吸收、分布、代谢、清除等体内过程,与此相关的需要考虑药代动力学因子的调节,PK因子可进一步细分为生物利用度α因子(相当于给药途径校正)和蓄积效应因子(Accumulation FactorPK-AF)。
三、行业实践中的挑战与共识
1. 争议点
1) 因子叠加:是否过度保守?专家需判断因子重叠性(如F1F2的独立性)。
2) 儿科用药:默认50 kg是否合理?EMA建议新生儿按3.5 kg调整。
3) 数据缺口:若无NOAEL,接受LOAEL但需额外说明。
2. 行业研究
一项针对5种药物(氨氯地平、氢氯噻嗪等)的多公司研究显示:PDE差异在10倍内属合理范围差异主要源于NOAEL选择(临床药理效应VS毒理终点)。因此科学弹性是方法论核心,但需严格记录决策依据。
ADE/PDE绝非简单的数学计算,而是毒理学、药理学与风险管理的深度交织。掌握其方法论的精髓,既是科学严谨性的体现,更是对患者安全的庄严承诺。在监管趋严的背景下,制药企业需以开放态度拥抱这一变革,将其转化为质量体系的核心竞争力。

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药师
发表于 2025-4-25 08:51:01 | 显示全部楼层
学习了,谢谢提供分享。
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