新指南引行业热议，中间体或无需检验

沁人绿茶.

撰稿 | Paul
来自 | 蒲公英Ouryao

美国FDA于2025年1月发布了题为“符合21 CFR 211.110的注意事项”（Considerations for Complying With 21 CFR 211.110）的草案指导。FDA在公告中强调致力于支持药物生产的创新和现代化，鼓励业界就生产创新控制策略与监管机构沟通。

该草案征求公众意见截至2025年4月7日，并在近日公开了业内评论意见。总体来看，业界积极响应，多家制药企业和行业协会认为，基于工艺建模的生产控制策略能够满足批次均匀性要求，可以取代传统的中间体检测，因而更具灵活性和效率。

这一指南草案针对《联邦法规》第21卷第211.110条（批次生产和控制）提出了合规要求、确保批次均匀性和药品完整性的考虑事项，同时讨论了使用先进制造技术（如连续生产、3D打印等）生产的药品的质量控制相关问题。先进制造：定义与发展趋势先进制造是一个较新的概念。FDA将其定义为“用于药品生产的创新技术或方法，有潜力提高生产过程和供应链的可靠性与稳健性，并加快高质量药品的上市速度”。

换言之，FDA认为先进制造涵盖了新型技术（如数字化仿真、连续生产、3D打印、智能制造）或对现有技术的新颖运用方式，其目标是增强药品供应可依赖性和质量。在业界眼中，先进制造有助于应对传统制造的诸多挑战：供应链脆弱、生产成本高、人为错误多等问题。

然而，对于美国，新冠疫情期间的药品短缺危机进一步凸显了依赖传统生产模式的不足，推动了药企和监管当局加速现代化步伐。例如，通过减少对人工操作的依赖，采用在线监测和自动化控制，可降低污染与操作失误的风险。

先进制造还可以加快生产规模的扩张，在突发公共卫生事件（如疫情暴发）时迅速提供应急药物。

当前，全球药企已在试验或应用一些先进制造技术：如利用连续生产工艺连续地制造药物、使用工艺分析技术（PAT）进行实时质量监测、建立数字孪生（Digital Twin）模型对生产过程进行仿真优化等。

此外，业界也开始探索人工智能（AI）在配方优化、关键工艺参数识别等领域的应用。正如制药咨询专家所言，该草案指南“瞄准了新一代生产技术”，涵盖连续制造和人工智能等概念，希望为这些领域提供更大灵活性。

不过，也有专家指出，目前大多数制药生产仍以传统批量模式为主，只有少数企业真正实施了连续生产和AI辅助控制。

总体来看，药品先进制造正在成为趋势，但在法规框架和实践应用上仍处于不断探索和完善阶段。

传统批次均匀性监管要求与挑战
根据FDA现行CGMP法规，药品生产必须满足批次均匀性要求，即每一生产批次都应当具有相同的质量特性和药效。美国联邦法规21 CFR 211.110（“生产和过程控制”）明确要求制造商制定书面程序，对每个批次的中间体进行检验和测试。

具体而言，211.110(a)条款规定，企业应编写文件说明对每批产品在制过程中的控制措施与检测方案；211.110(c)条款则要求对中间体按适当频率进行鉴别、含量、质量和纯度方面的检测，并由质量部门审核、放行或拒收。

传统实践中，这意味着在制药过程中设立“关键阶段”（Significant Phase）并取样检测：例如，在固体制剂生产的混合均匀阶段提取样品检测含量均匀性，在压片前确认粉体混合均匀性，或者在灌装前检测溶液均匀性等。监管制度要求药企证明生产工序在任何关键阶段均能输出符合质量标准的产品，并保证整个过程始终处于可控状态。

然而，这些传统要求对先进制造技术提出了挑战。一方面，法规起草之初并未针对连续生产或数字化控制体系作出专门规定。

举例来说，对于采用连续生产的情况，FDA认为企业仍需依法定义“批次”（batch）并按照211.165条款对最终产品进行放行检验，同时满足211.110关于批次均匀性的要求。这意味着即使在连续流动的系统中，也要人为划定批次范围，并在相应的点位进行检测。

另一方面，211.110未对“关键阶段”作出详细定义，只留给企业自行判定何时/何处是检验的重点。对于全新技术（如3D打印或连续流生产），企业和监管者都缺乏既往实践经验，难以确定最佳取样点和检测方法。

再者，各国法规不尽相同，叠加上许多国家的药品生产法规起草于先进制造出现之前，为全球化药企引入新技术设置了障碍。

例如，美国制药协会（PhRMA）评论指出：“对于全球化运营的公司来说，不同国家间法规的不一致成为先进制造技术实施的障碍。很多法规制定于先进制造出现之前，增添了实施难度。考虑到同时采用传统与在线过程检测的场景，尽管草案已注意到这一问题，PhRMA希望FDA对如何在创新方法和合规要求间取得平衡提供更多指导”。

总体而言，传统批次监管依赖于阶段性取样与实验室检测，这既成本高昂又效率低，先进制造对此提出了变革需求。

工艺建模：替代传统检测的意义与可行性
在先进制造框架下，工艺建模（process modeling）被视为一种创新的控制策略。

工艺模型通常是对生产过程进行数学或计算机仿真的系统模型，它能根据输入参数和工艺条件预测中间物料或最终产品的质量属性。结合实时传感数据（如过程分析技术PAT提供的在线测量），模型可以实现对生产过程的实时监控和自动控制，而无需每次都抽取实物样品进行检验 。

FDA草案指出，通过应用过程分析技术和工艺模型，先进制造可以显著提高产品质量和工艺理解。换句话说，使用模型监控有助于快速发现潜在偏差、缩短响应时间，从而提高批次均匀性和生产效率。

工艺建模具有多重意义：首先，降低样品浪费。传统批量生产中，混合均匀性检测往往需要牺牲大量物料；如果均匀性不达标，整个混合物料可能都被废弃。相反，连续生产配合精准控制可以只剔除受影响的部分材料。

例如，PhRMA评论指出，连续工艺的一个关键优势是可以有针对性地剔除一小部分不合格物料，而无需报废整批产品；而传统批量一旦出现偏差往往需要整个批次报废，造成极大浪费。

其次，实时质量保证。模型结合在线传感器能持续监控关键质量属性，如在干燥过程中利用温度变化预测湿度，或在造粒过程中利用视觉分析预测粒度分布。这种实时监控在检测到偏差时可立刻调整生产参数，从而保持产出均匀性。最后，加快生产和降低成本：通过减少实验室离线检测次数，可缩短检验周期和产品上市时间，并降低因检验延误造成的成本。

从可行性看，随着传感器技术和计算能力的提升，工艺建模已具备实现条件。行业对采用建模技术兴趣浓厚。PhRMA在其意见书中表示：“我们也赞同FDA的观点，即先进制造有潜力保证患者获得稳定、高质量的药品供应。因此行业对利用工艺建模来增强药物生产设计和控制充满热情”。当前已有一些连续生产项目和工艺验证案例表明，配合建模和PAT的控制策略能够满足质量要求。

FDA也推出了如FRAME计划、优先审评等举措支持先进制造；ICH Q13（2023年发布）明确认可连续制造对药品质量的益处，为广泛应用先进工艺提供了国际指南。因此，结合学术界和工业界的趋势，工艺建模被视为未来改善药品质量管理的重要工具。

尽管如此，工艺建模替代传统检测在监管层面尚存争议。FDA草案在第IV章中虽“强调工艺模型和过程分析技术的价值，以保证产品质量”，但部分措辞被业界解读为对模型单独应用的不鼓励。

例如，草案提到“仅依赖模型的控制策略不足以满足211.110要求”（草案199-215行），这让部分评论者担忧过于保守。

BIO（美国生物技术创新组织）在意见中建议削弱这一表述，改为“依赖单一工艺模型的控制策略需要充分的科学论证”（亦即按风险基础给予灵活性）。BIO指出，应采用类似于ICH Q10/Q13所倡导的科学风险方法来验证模型假设的有效性，确保“工艺模型的基本假设在常规生产中始终有效，且制造商能够检测到假设失效的情况”。

此外，百时美施贵宝等公司也建议，FDA应认可通过“模型维护/假设验证方案”来替代部分常规检测，以证明模型的持续有效性。他们举例称，在片剂生产中，可以通过一个基于PAT的维护程序来验证建模假设，而不必每次都进行传统的粉末混合检测。总体而言，尽管业界普遍支持使用工艺建模，双方的分歧在于如何在法规要求下平衡创新与保障。

一方面，企业希望FDA明确在风险管理基础上允许更灵活的检测方案；另一方面，监管者则需要确保任何替代策略均有充分的科学依据保障产品安全和效力。

行业与监管机构的沟通与分歧
草案发布后，制药行业通过公开评论渠道与FDA进行了广泛互动，双方观点既有共识也有分歧。

多数评论者一致认为先进制造值得鼓励。PhRMA强调，FDA草案所关注的质量问题十分重要，表示欢迎FDA对使用先进生产技术（如连续制造、平台技术）的关注，并期待监管框架能支持这些技术的应用。

BIO也“欢迎FDA就先进制造和技术使用提供指南”，并特别建议指南文件应突显风险基础方法（risk-based approach），而不是简单排斥工艺模型应用。这些评论反映出业界与监管机构在初衷上是一致的：都希望保证药品质量和均匀性，但业界希望获得更大的灵活性来实施创新技术。

具体分歧主要体现在操作细节上。例如，草案提到在批量生产中“在继续压片前应评估混合均匀性”，但BIO认为这一要求过于死板。BIO建议将措辞改为更一般性的“评估投放市场前的剂量均匀性”，以便允许在其他环节（如最终剂量阶段）进行均匀性确认。

同样，在处理连续生产时，监管草案指出传统批次与连续工艺可采用不同的控制策略，但没有明确细化方法，令部分业界人士感到仍需进一步指引。PhRMA评论称，草案在表示连续生产优势时应更明确，如强调通过在线监测仅剔除少量不良料而不是报废整批产品的重要性。

另一个分歧点是对过程模型有效性的证明程度。草案草拟文本中出现的措辞（如“模型单独应用不足”等）被业界认为过于否定创新应用。评论建议FDA“删除或大幅修改”该处表述，采纳与QbD理念一致的说法：即“工艺模型应证明在例行生产中假设持续有效，并具有检测假设失效的能力”。

部分企业强调，监管机构应认可以风险为导向的模型维护计划，而非强制要求不断切换至传统检测；他们提出具体方案，如结合辅助PAT方法来验证模型预测，形成可接受的替代控制策略 。总体而言，评论显示行业期望FDA以开放的态度解决技术革新与法规要求之间的矛盾，明晰监管期望同时支持新方法的发展。

结语
放眼未来，如果监管框架能够接受更多基于过程建模的控制策略，制药制造业将发生深刻变化。

首先，这将为连续制造和其他先进工艺的广泛应用扫清障碍，使得药企可以更大胆地投资于自动化、在线分析与数字化系统，从而提高产能和降低成本。

其次，符合科学基础的自动化控制有望进一步提升药品质量，一旦过程模型的可靠性获得认可，产品放行速度将大大加快，企业将避免因长时间等待实验室检测而导致的延迟。长期看，这有助于增强供应链韧性，在面对原料短缺、需求激增或突发公共卫生事件时更快速地做出响应。

当然，完全依赖模型也需要配套的风险管理和持续监控。企业需建立健全的数据体系，定期评估模型的准确度和假设条件；监管机构也可能要求行业提供更多模型验证数据，甚至采用独立审核机制。、

未来，一些新的监管指南可能出台，帮助定义何谓“足够可靠”的模型，以及应采用何种指标或触发条件来提示重新校准模型。像欧盟、中国等其他地区可能参考FDA动向，调整本国法规以鼓励先进工艺，同时确保质量可控。

参考资料
Comments - Considerations for Complying With 21 CFR 211.110; Draft Guidance for Industry. https://www.regulations.gov/document/FDA-2024-D-5374-0002/commentConsiderations for Complying with 21 CFR 211.110.https://www.fda.gov/regulatory-i ... lying-21-cfr-211110

xqliu

学习了，谢谢提供分享。

鬼使神差

指南很多应接不暇