诺华API清洁验证SOP（带风险评估）

frankliuyun

谢谢分享{:soso_e100:}

maoxionglee

好东西，下载学习了

遥不可及的如果

下不了，权限不够

魅力暴君

参考学习一下，谢谢楼主分享！

jigulang

谢谢分享啊

jxle51886

谢谢分享，论坛有你更精彩

绝恋亲纯

好东西 学习下~！

beiwei5du

非常棒的一份资料，不愧是诺华，在2007年的文件就写成这样了！哎！国内企业应该加紧努力啊！

beiwei5du

ptq518 发表于 2013-1-9 08:11
这里面的内容特别是限度部份，希望懂英文的能够详细准确解释一下，国内的API工厂可以借鉴一下。

FINAL API PURIFICATION（精制，离心？？）
1、针对于the last step in the API purification process规定
The contamination by highly toxic (allergenic, cytostatic, hormone, mutagenic or teratogenic properties) compounds in the following compound must be no more than 10 ppm
这个依据是什么呢？？按照现在APIC cleaning validation这个应该不适用吧？？？
2、对于原料厂家如何估计minimum therapeutic dose呢？？？API厂家如何去做的呢？？和下游制剂商联系？？？（但是原料药一般用于不同制剂，不同用量呢。）大家是怎么做的呢？？？
3、关于可接受的上批药物携带量在minimum batch size manufactured on respective equipment.这个是什么意思？？？
4、Carry-over of detergents/disinfectants must be no more than 10 ppm within the next batch of API manufactured in the equipment. A limit of 100 ppm is accepted if supported by respective safety data of the detergent/disinfectant (e.g. Acute Toxicity).针对于使用清洗剂/消毒剂的，其在下批药品中≤10ppm，这个数据是出自哪里？？？现阶段针对于使用清洗剂/消毒剂的是否有相应的限度规定呢？？？

AFTER FINAL PURIFICATION（比如干燥，粉碎和混合）
1、对于API转API采用下一产品最小治疗剂量的1/1000.现在还是否适用？？？
2、Not more than 20 ppm contamination by an API in the following API. This limit is derived from the 10 ppm limit being valid for drug products and considers the mixing of APIs with considerable amounts of other ingredients during pharmaceutical processing.
对这个20ppm是如何计算的呢？？？现在这个可能不适用吧。
3、对于中间体转API，其要求也是在20ppm（其根据制剂生产进行的计算？？？）,这个中间体是否区别同种API生产中的中间体到该API，还是不同API的中间体到该API?????

PRIOR TO FINAL PURIFICATION(最终精制之前）
1、对于API转至API，基于风险评估：
a:要求的是下一产品最小治疗量的1/1000；
b:≤1000ppm????这个是否还使用？？？？？（感觉放得太宽了）；
2、对于中间体转中间体，则要求:≤1000ppm????这个现在是否还使用？？？？？（感觉放得太宽了）；
3、中间体转API(非干燥，粉碎，混合环节）:≤1000ppm????这个现在是否还使用？？？？？
4、对于API转至中间体，）:≤1000ppm????这个现在是否还使用？？？？？
5、对于同一API的中间体转中间体（不同中间体？？还是同一中间体，还是两者都适用？？）中提到：
The contamination by an intermediate in the following intermediate of the same API must be no more than the carry over by the process itself. The equipment must be visually clean.红色字体是什么意思？？？
@hongwei2000 @谢大侠来了 @windy  针对上述情况大家现在是怎么制定标准的呢？？？？

beiwei5du

@windy @谢大侠来了 @意林枫 @1949stone @hongwei2000 @newfellow 各位老师，针对以上的分类大家现在是怎么做的呢？？？

beiwei5du

在novartis cleaning validation中有提到：
4.4.3 Sampling Methods
Rinse Samples
Rinse samples are used for closed equipment or difficult to access equipment. Wherever possible the entire equipment train or equipment module is boiled out with an appropriate solvent. Equipment that cannot be heated is rinsed through with the same solvent, preferably hot.
针对于为什么使用热溶剂进行淋洗呢？？？个人觉得这个也不是必须的吧，也应该考虑到残留物的稳定性啊（确实这个也可以考虑对于残留物和残留物的分解物之间建立关系，同时以增加淋洗取样的回收率）？？但是对于淋洗回收率是否有要求必须达到多少多少呢？？谢谢！@windy

beiwei5du

1、bulk bind是什么东西？？？
2、The procedure of CIP is not generally equipment specific (an exception would be a short path still or bulk storage tank) but depends on the manufacturing process,这句话如何理解，是指CIP操作是根据生产工艺制定，而并非根据设备制定。我个人理解这个就是说CIP必须和生产工艺绑在一起。
3、CIP操作可能包括人工清洗（如果适用的情况下），我个人理解的CIP操作应该是全自动化的呢。

beiwei5du

1、在决定每个清洗程序验证分级的前的风险评估中涉及到以下几点如何理解？？
manufacturing campaigns，processing time scales, idle time and idle conditions, number of products covered by the respective cleaning procedure;
2、针对于The cleaning validation risk assessment will also identify any APIs that are considered to be a beta-lactam penicillin, steroid, and cephalosporin, oncological, Ames positive, mutagenic or allergenic in nature，这句话，在国外对于这些高活性，高毒性产品还允许非专用设备？？？？
3、In the matrix approach, either 3 elements of the same group are tested once or the worst case of the group is tested 3 times.对于这句话的理解，是不是针对这个对于使用最坏情况分组，那么对于清洗方法的验证，对于分为一组最难清洗组（A，B,C），对于清洁方法的验证可以分别对A,B,C各进行一次验证，也可对其中一个（比如A)进行三次清洁验证？？？？按照后面的In the matrix worst case approach, only one cleaning run for each of three different APIs / intermediates of the same category (or combination thereof) or three runs utilising the worst case product of the same category is acceptable.，应该是那个意思。
4、The same may be applied for equipment, i.e. groups of similar or equivalent equipments can be treated as a matrix and grouped according to risk assessment (same material, size, complexity, configuration etc.)这句话应该怎么理解呢？？？到底清洁验证中的分组(bracket),是根据药品还是根据设备呢？？或者两者兼具？？搞不懂
5、Micro biological Contamination:
Micro biological contamination is possible if the last cleaning step is performed with water or mixtures of organic solvents with water. For equipment which is cleaned by refluxing organic solvents the risk of relevant contamination is minimal.
对于final rinse是使用甲醇的设备，是否没有必要再进行微生物限度的检查？？？？@hongwei2000 @windy
6、cleaning validation master plan谁有？？可否借鉴一下？？？
7、评判是否执行rinse淋洗还是swab擦拭的依据是closed equipment，其中对于closed equipment是如何界定的呢？？？其实个人认为对于密闭设备或者非密闭设备都必须进行淋洗取样，如果设备擦拭取样能够accessable，那么必须进行擦拭取样以确认淋洗取样的测试结果。
5、visual check没有通过，就执行偏差管理，那么对于使用人工（机械）清洁，是否就不存在这个问题？？？这个程序是否是针对于完全的CIP清洁程序制定的？？
6、requirements for whole equip.chain met是指什么意思呢？？？为什么在判定为NO的情况下重新返回执行plan cleaning步骤，应该指向produce deviation report呢，然后再回到plan cleaning步骤吧；同样为什么validation runs complete判定为NO的情况下，也返回重新执行plan cleaning,应该返回至perform cleaning according to SOP步骤吧????
7、level of validation是指什么？？？similar APIs/intermediates中similar如何界定？？worst case situation进一步理解；

beiwei5du

请各位老师帮解答一下@hongwei2000 @windy @1949stone @newfellow @谢大侠来了 @意林枫 ，非常感谢！

hzleiyu

学习一下，需要了

lit04

这个要看看的

钱卒

学习下！

windy

beiwei5du 发表于 2015-10-7 19:14
FINAL API PURIFICATION（精制，离心？？）
1、针对于the last step in the API purification process ...

见红色字体
FINAL API PURIFICATION（精制，离心？？）
1、针对于the last step in the API purification process规定
The contamination by highly toxic (allergenic, cytostatic, hormone, mutagenic or teratogenic properties) compounds in the following compound must be no more than 10 ppm
这个依据是什么呢？？按照现在APIC cleaning validation这个应该不适用吧？？？
以最新法规来说，Cleaning limit应当基于毒性资料来计算的，EMA推荐使用PDE，USFDA推荐使用ADE。
2、对于原料厂家如何估计minimum therapeutic dose呢？？？API厂家如何去做的呢？？和下游制剂商联系？？？（但是原料药一般用于不同制剂，不同用量呢。）大家是怎么做的呢？？？
minimum therapeutic dose一般来说由EHS来提供，一般都会在数据库中查询
3、关于可接受的上批药物携带量在minimum batch size manufactured on respective equipment.这个是什么意思？？？
即将生产的下一产品的最小批次量
4、Carry-over of detergents/disinfectants must be no more than 10 ppm within the next batch of API manufactured in the equipment. A limit of 100 ppm is accepted if supported by respective safety data of the detergent/disinfectant (e.g. Acute Toxicity).针对于使用清洗剂/消毒剂的，其在下批药品中≤10ppm，这个数据是出自哪里？？？现阶段针对于使用清洗剂/消毒剂的是否有相应的限度规定呢？？？
将清洁剂/消毒剂作为与API残留物相同的考量，可以考虑是10ppm。
对于设备清洁，最好推荐使用有机溶剂，不建议使用市售的表面活性剂。

AFTER FINAL PURIFICATION（比如干燥，粉碎和混合）
1、对于API转API采用下一产品最小治疗剂量的1/1000.现在还是否适用？？？
以最新法规来说，Cleaning limit应当基于毒性资料来计算的，EMA推荐使用PDE，USFDA推荐使用ADE。
2、Not more than 20 ppm contamination by an API in the following API. This limit is derived from the 10 ppm limit being valid for drug products and considers the mixing of APIs with considerable amounts of other ingredients during pharmaceutical processing.
对这个20ppm是如何计算的呢？？？现在这个可能不适用吧。
建议不要使用
3、对于中间体转API，其要求也是在20ppm（其根据制剂生产进行的计算？？？）,这个中间体是否区别同种API生产中的中间体到该API，还是不同API的中间体到该API?????
MAC = 20PPM * 下一API产品的批量
应该区别是同一产品还是不同产品的切换；一个产品的中间体切换到相同产品的API，其清洁标准可以适当放宽，不必20ppm.
PRIOR TO FINAL PURIFICATION(最终精制之前）
1、对于API转至API，基于风险评估：
a:要求的是下一产品最小治疗量的1/1000；
b:≤1000ppm????这个是否还使用？？？？？（感觉放得太宽了）；
以最新法规来说，Cleaning limit应当基于毒性资料来计算的，EMA推荐使用PDE，USFDA推荐使用ADE。
2、对于中间体转中间体，则要求:≤1000ppm????这个现在是否还使用？？？？？（感觉放得太宽了）；
这个是以未知单杂小于0.1%作为依据来设定的，具体情况参考APIC
3、中间体转API(非干燥，粉碎，混合环节）:≤1000ppm????这个现在是否还使用？？？？？
建议标准加严，具体情况参考APIC
4、对于API转至中间体，）:≤1000ppm????这个现在是否还使用？？？？？
建议标准加严，具体情况参考APIC
5、对于同一API的中间体转中间体（不同中间体？？还是同一中间体，还是两者都适用？？）中提到：
The contamination by an intermediate in the following intermediate of the same API must be no more than the carry over by the process itself. The equipment must be visually clean.红色字体是什么意思？？？
不超过即将生产的中间体工艺本身允许的残留量；
中间体质量规格中，都有单杂的标准，可以基于此进行评估目视检查是否可以接受。

beiwei5du

windy 发表于 2015-10-12 09:32
见红色字体
FINAL API PURIFICATION（精制，离心？？）
1、针对于the last step in the API purificati ...

首先感谢windy的细心解答，再次非常感谢！

beiwei5du

windy 发表于 2015-10-12 09:32
见红色字体
FINAL API PURIFICATION（精制，离心？？）
1、针对于the last step in the API purificati ...

想再咨询一下，关于cleaning validation EMA的资料主要是哪些可以参考呢？？谢谢！