实施新版GMP技术性问题答疑500题

dml8888

继续补充：
331. “应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。” 咨询采取何措施，如何实施？
        答：1、这其实是从偏差查起的，出现了污染和交叉污染的问题，找根源，然后评估措施的可靠性和有效性；
        2、有经验的人，在车间走一下，看设备安装就能了解可能有风险，这是一般条款解决不了的问题。
        332. 由集团公司的其他分公司提取的原料，在分公司已经进行了留样，制剂公司可否不对其进行留样？（225）
        答：这要看集团公司的管理系统的可追溯性，还是视情况而定，如集团公司在国外，而生产工厂在国内，应留样。如二者就在一个大院，那就不必了。
        333. 对于“委托方应当对受托生产或检验的全过程进行监督”，这一点如何做到？（282）
        答：这只有在企业之间，或企业与一般院校之间才可能。如是官方机构，体制上不可能做到。
        334. 除“有证据证明退货产品质量未受影响外，因质量原因退货和召回的产品，应在质量管理部门监督下销毁，涉及其他批号时，应同样处理”。如果客户将销售计划报错，产品发到客户后，无法进行销售，拒绝收货要求退回公司，或者发车皮时，由于车皮装载量受限装不下，必须退回公司。这两种情况是否需要按退货方式处理？是否需要对质量进行重新检验确认？（294）
        答：有证据表明符合运输要求的，可不作检验，但要检查一下是否有破损。
        335. 中效过滤器可以作为防止空气倒流装置吗？(QT)
        答：这是风机突然停止运行时可能发生的情况，中效不能替代物料缓冲及更衣室的功能，也不能防止倒灌，以前设计上理念上有误区。
        336. 如何证明动态沉降菌4小时有效性，此工作是否需要做？(QT)
        答：主要是看HVAC设定是否有问题，放了4小时平碟是否可能出现干燥。由于中国南北温湿度相差大，不同季节情况也不同，可试一下是否有干燥问题，但4小时是国际规定的单位，不需要验证时间。
        说明：法规上的规定是不要验证的，例如药典规定的检验方法，不要作验证。当然这需有一个学习的过程。4小时也是不需要验证的，这是通用的计算单位，你只是应用它。
        由潘友文主编的《现代医药工业微生物实验室质量管理与验证技术》P110中指出：沉降菌的测试时间不得少于半小时，但也不宜超过4小时，一个沉降菌碟连续放置4个小时是不是也可以？当然是可以的。潘友文提的意思也与监控过程相关，如生产过程很短，当然就半小时了，如时间长些，可能就4小时了。如时间再长，生产还需要3小时，后来的3小时有可能出现故障，因此，可能还需再要放个碟子。如果你的HVAC能保证适当的温湿度，应是没有问题的。如果不符合条件，那这样的HVAC系统就不应当投入生产使用。你的关注点应当在生产过程上，时间，只是满足监控生产过程的要求。
        至于空气干燥与否，那是HVAC控制了温湿度是否在适当的范围，如你的工艺条件特殊，要特殊的相对湿度，那是可以调节一下放置的时间，但单位计算总是以4小时为准。法规的注中也讲了，碟子可更换，就是解决条件的变化。冬天和夏天是不同的，你做的试验，还不可作为以验证论处。也不需要写专门的验证报告。可在测试报告或记录中加注一下即可，这需要记下当时的相对湿度，并阐述生产的持续时间以及培养基配制造后，放置了多少时间等。这是需要从原则上去考虑的问题，不能用条款来一一说明细节。所以，沉降碟的放置，不要专门的验证报告，要注意测试条件，作好相应记录。条件变化时，可作适当调整。
        337. 过滤器的适应性（挑战性）验证如何实施，过滤器验证都需做哪些项目呢？(QT)
        答：这是研发的内容，在报注册资料时应解决，不是GMP的事。
        338. 针对新版GMP能否提供空调系统的硬件、软件实例？（QT）
        答：无菌药品的管理，需要基础知识，不能简单化，否则风险管理无从谈起。
        339. B、C、D及一般区，新版GMP是否要求必须HVAC系统单独设置？（QT）
        答：GMP规范提出目标和基本要求，不规定技术手段，不会对HVAC的设置方式做出具体规定。
        340. 与药液直接接触的压缩空气或氮气在系统安装时不进行全面的验证，日常监测是否可只监测含菌量及粒子？（QT）
        答：公用介质通常采用确认，而不称验证。与药液直接接触的介质系统均应确认，未经确认的系统不应投入使用。值得强调的是，含油量是常见的确认项目，应列入确认方案，并在确认中进行确认。
        压缩空气和氮均有国家及ISO/国际标准，网上可查得标准的具体要求。不同产品对这类介质的要求不尽相同，因此，标准由企业根据产品来定，GMP对这类介质无技术性规定。另外，用于无菌生产（例如冻干粉针）的压缩空气或氮，均应通过除菌过滤。参见PDA TR No. 40 Sterilizing Filtration of Gases（气体的除菌过滤）。
        341. 新版GMP宣贯培训时，要求产品合箱操作必须在仓库内进行，但在实际工作中很难做到，是否可以在外包区操作（当然，在合箱操作时，必须进行彻底的清场）？（QT）
        答：不建议在包装车间合箱的初衷是防止混淆和差错。有些企业的仓库与外包区相互连接，二个区之间只隔一个柔性有机卷帘门，此情况下，在包装间彻底的清场条件下合箱应是允许的。
        342. 在单向流区，高效过滤器送风口风速测试的取样点如何选择？（QT）
        答：单向流区通常有二种情况，一种是满布高效灌装间的灌装机上方；另一种是灌装间为非满布高效而灌装机上带FFU的设备；WHO 2010对此的要求是在离散流器15-30公分的位置下应均匀送风，风速为0.4520％m/s（指导值)，在工作层面的风速不应小于0.36 m/s。这一要求宜与PICs（药品检查国际合作机构）的PI032-2第120节的解释一并考虑，立足点应放在合理的气流及有效的保护上。
        343. 国家要求有创伤性滴眼液需在2013年前通过新版GMP，请问非创伤性使用滴眼液的通过GMP认证的期限是什么时候？（QT）
        答：由国家局决定。
        344. 对于外用溶液剂的内包装，低密度的聚乙烯瓶是否还允许用？如开塞露的瓶子，即国家包材注册证是否还有低密度聚乙烯的材质？（QT）
        答：同上
        345. 灭菌设备冷点是否必须放穿刺温控探头？是否只要保证灭菌过程中冷点能达到设定的灭菌温度即可？
        答：问题的本身看不出你的产品采用何种灭菌方式，蒸汽、蒸汽与空气混合物或过热水。在前二种情况下，因有蒸汽变成冷凝水的相变过程，冷点通常都在灭菌柜冷凝水的排放口，如在热分布及热穿透试验确认了冷点，那么，这个点达到了设定温度及时间，其它部位的产品无菌能得到保证。设计不良的灭菌柜，还要注意温差情况，防止高温点出现产品稳定性方面的问题。
        水淋（Water cascade）或过热水喷淋（Water spray）灭菌柜，排水口没有冷点，但装载的底层可能有冷点，也可能在灭菌柜靠近门的部位有冷点，这需要通过热分布及热穿透试验确认来确认。设计优良的灭菌柜，几乎没有冷点（温差可控制在温度探头的公差范围以内），相反，设计不完善的，其热分布及热穿透可能显示较大的温差，而且冷点位置也可能产生漂移；当公用介质能力不足时，可控性较差。因此，不能简单地作出结论。
        无菌药品的灭菌是关键工艺，非三言两语即能说明。建议参考资料：PDA TR No 1湿热灭菌的验证：灭菌程序的设计，开发，确认和日常监控2007年增补，第一卷 N0.S-1 及TR No 4801. 湿热灭菌系统：设计，试车，运行，确认和维护。
        346. 目前小容量注射剂所用高压灭菌，在公用介质有保证的条件下，能否实现水溶灭菌与蒸汽灭菌在相同灭菌温度时间内的Fo值保持一致？即怎样解决由蒸汽柜更换成水浴式灭菌柜因升温过程不同，导致总Fo值差异需所需注册工艺变更问题？（QT）
        答：注册变更的要求不是GMP的范围，但在国内，安瓿占的比例较大，因此，我们在不涉及注册工艺变更问题的情况下来作一些讨论。
        由于小容量注射剂是在密封条件下灭菌，因此可采用工业蒸汽，蒸汽的穿透性好，如无特殊原因，没有必要将它改造成水浴式灭菌柜。这种改造增加了投资，也增加了运行成本，因为水浴灭菌，一般采用纯化水（现美国还有将去离子水用于LVP的，理由是产品的密封性大大提高了，济南会议上的英国专家Mark Thompson提到：Water is heated with plant steam and recirculated =水经工厂蒸汽加热并不断循环），通过换热器将水加热到所需温度，总有热量的损失，而工业蒸汽，则可直接使用。
        347. 多台机器同时布局在一个房间，为联线，进瓶与出瓶一般采用轨道输送，为方便人员操作，往往将出瓶轨道设计到进瓶轨道下方穿过，如图所示，也可设计成不交叉的如方案2，请问哪个方案好？方案1的层流区是否要将出瓶全部包括（如轧盖后出瓶）？（QT）
        答：图所提的问题是冻干还是无菌分装？不管怎么说，关键的问题是分装/或灌装机能否共线，轨道的设置方式处于从属地位。如是二个相同型号的灌装/分装机，在前面共用洗瓶机及配液是允许的，尽管欧盟企业的产量一般小些，不大会采用下图的共线方案。欧盟的专家希望，生产过程有良好的可追溯性，这二个灌装/分装机生产的产品，能否有亚批号或标记，实现成品生产全过程的可追溯性。但我国目前不具备实施欧盟标准的条件，是否允许这类共线，还需由国家局来定。如果允许，则大体说来，方案2要好一些。
  
  348. 洁净装修方面，在10版GMP讨论稿时期有全自动设计，按A、B、C、D级理解，没有严格意义的A级，如何改进？(QT)
        答：10版GMP已正式发布，不应再考虑讨论稿的要求，请按正式法规文件规定要求处理。
        349. 对于冻干设备，目前全自动进出料系统、大小门设计、大开门设计等等，装备水平相差很大，大开门老式冻干机使用厂家不在少数，对于新版GMP如何改造？(QT)
        答：大小门设计，如是成型设备应无问题。大开门的冻干机，是很难在设备上改造的。国外有自动进瓶车，不需要人工进瓶，但速度较低；国内可考虑进冻干箱用单向流车的方法，或扩大局部A级，人员在气流下侧操作，注意用工具操作，避免直接用手操作等。
        350. 冻干制剂的生产，很大部分需使用套框的方式进行进出料，有什么合适的方式改进这类操作或如何改造？(QT)
        答：这不是GMP的问题，技术手段由企业与设备厂商量。

dml8888

        351. 更衣室洗手用的水龙头，使用手柄打开方式可以吗？是否一定要用感应的？（本企业生产最终灭菌输液）(QT)
        答：最终灭菌输液的生产，不强求感应的方式，但手工方式的操作一般要缓慢一些。请注意，感应方式已普遍使用，如采用此形式，更为方便、卫生。
        352. 胶塞清洗机是否一定要SIP？配液罐上的呼吸器一定要有加热夹套吗？(QT)
        答：GMP没有规定胶塞清洗机必须加SIP，这要看产品和工艺的要求。如果你的胶塞清洗机不是联动式的，产品又是最终灭菌产品，胶塞清洗后，可与产品一起灭菌；如果不是这种情况，通常设备都设SIP。
配液罐上的呼吸器也没有死板的规定，道理十分简单，配液罐是要投料的，投料口就有人孔那么大，物料与环境的空气一起进入配液罐，加呼吸器并带加热夹套有什么实际意义呢？可以不加呼吸过滤器。如果产品工艺要求配液有较长时间的煮沸过程，有可能要加有加热夹套呼吸器。总之，按风险管理原则处理，不同的情况，需要不同的处理方式，这才是GMP，才是QRM。
        353. 大容量注射剂在新版GMP认证方面与旧版的相比较，主要有哪些改变？特别是硬件方面增加了要求？(QT)
        答：这个题目太大，请企业按条款对照本企业的情况处理。
        354. 在取样间进行备料，发至车间投料，是否需要对数量重新复核？(QT)
        答：这不是一种GMP的做法，备料应在库房的称量间或车间的称量间进行。复核是必要的，复核可以取不同的形式，或是称量间不同的人员复核，或称量站称量后，车间复核称量的计算，不一定是重新称量。具体方法，由企业自己确定。
        355. 净化车间的消防工程设计？(QT)
        答：题目太原则，难以回答。有一点参考建议，消防栓的面板可以是双面采用钢化玻璃的方式，或开窗一侧在低级别区，高级别区采用类似安全门的方式，以方便洁净区的保持和维护。
        356. 对于袋装产品，有些会出现微渗漏，有没有可靠的检漏方法？准确率能达到多少？(QT)
        答：高压电检漏法等，由于运输等原因，出厂合格，到用户处有仍可能极个别渗漏。据说，美国的软包装能达到万分之一的水平。为防止出现渗漏，通常采用加外袋的方法，降低运输破损的风险。
        357. 产品在灭菌过程中，突然停电该如何处理？(FL1-61或QT)
        答：在灭菌程序研发中，通常要研究二次灭菌后产品的稳定性，包括包装的完整性，再确定灭菌Fo的范围；验证方案设计中也要考察它的安全性。因此，当停电时，可设法尽快修复，并在修复后再次灭菌。如二次灭菌后，产品不符合注册的稳定性要求，则产品应作报废处理，尽管出厂检验仍暂时合格。
        358. 灭菌柜用计算机的验证是否由设备生产商（供应商）提供，用户只进行试运行确认就可以了？（QT）
        答：设备生产商可提供帮助，企业自己应通过验证试验确认设备的功能，切不可满足盲目接受供货商文件的做法。
        359. 隧道灭菌器的高温高效过滤器如何检漏？在高温下检测如何来证明在工作温度下的完整性？（QT）
        答：HEPA的检漏只能在常温下进行，不得在高温下测试。
        360. 压缩空气应确认哪些项目？现场检查中要检哪些指标？如何检查？（QT）
        答：在制药企业中，压缩空气常见的二种用处分别是：气动阀的动力源；生产工艺用气体，例如洗瓶的吹干、灭菌柜的补气（特别是灭菌时作软包装的背压）以及配制罐压药液等等。动力源通常只有压力的要求，但工艺用气体要考虑产品的特点，如是无菌分装，对干燥的要求可能会高一点（控制露点）；如是液体产品，则不需要特别干燥，因此，GMP规范不规定技术要求，现行国家标准为GBT13277.1-2008，企业不需制订标准，而是根据工艺要求采用标准中的相关项目，常见项目有油雾、露点（干燥度）、微粒及微生物。检查方法请见国标。请注意，不要离开了产品的工艺要求，去提露点（干燥度）、微粒等限度标准。

dml8888

吴寸秀 发表于 2013-3-5 10:32
下载下来打不开，郁闷

是否word版本问题，我用的是office2010版的。

dml8888

lvruilin65 发表于 2013-3-5 11:49
下载后，学习，但只有330问题，请楼主再辛苦，将余下的问题发完。先谢了。

会陆续补充，敬请关注！！

下载了，谢谢

好像没有200题以前的

dml8888

QQ_A20FAF 发表于 2013-3-5 14:59
好像没有200题以前的

附件为1-360题。

liujing5253

谢谢分享                  

清心净意

更新到360了，还有140

追风者

谢谢分享！

吴寸秀

表于 昨天 13:48
是否word版本问题，我用的是office2010版的
应该是这个问题

dml8888

继续更新补充：
         361. 空调系统自净时间验证中，假定自净期间为15min，但检测结果不合格，需进行25min的检证时，是在15min的基础上再加10min还是等第二天才进行25min的验证（因为尘埃粒子计数器检查，打印时间就要15-20min）？（QT）
         答：自净时间可按GB 50457-2008 医药工业洁净厂房设计规范中规定方法测试。我国附录一第十条（八）规定：应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。在自净时间的风险评估中，通常在B或C+A条件下，不可能出现问题，况且（七）中规定的时间为15～20分钟（指导值）。
        从ISPE的图（参见ISPE-2009 HVAC 第257页）可以看出，换气次数为30时，自净时间约为14分钟，换气次数为20次/时，约为21分钟，现企业B、C的操作的灌装间，换气次数比30要大得多，自净时间要达到要求是轻而易举的事，D级区是法定的最低级别，如在20左右，也不会的问题，如一次测试不合格，可重新进行测试，如再不合格，则应分析原因，并对结果作风险评估。
        从下图可以看出，换气次数为20时，自净时间约为14分（从1万级下降到100级）；当换气次数为30时，自净时间只需9分钟。
  
ISPE-2009 HVAC P257. 换气次数与自净时间相关性曲线
        362. 熔封的玻璃安瓿小针，灭菌测试时如何测试产品的实际温度？（QT）
        答：可用同一规格的西林瓶代替。
        363. 安瓶灭菌检漏采用色水检漏是否与第70条（四）冲突，如何控制其风险？
        答：检漏不属灭菌过程。检漏中检出的缺陷瓶应当丢弃，极微小的漏可能检不出，这是可以接受的。在风险管理中，没有零风险的产品。
        364. 纯蒸汽要验证哪些项目？（QT）
        答：物理项目包括：干燥度、过热、不凝性气体。请见The European Standard EN 285。
        365. 终端过滤器的滤芯如何去热原、保存（无菌）？（QT）
        答：按欧盟及WHO，除菌过滤器应在一个工作日内使用，否则要通过验证。不建议重复多次使用。
        366. 洁净区自净时间测试方法应选择哪个标准？ISO还是国标？
        答：新规范GB50591-2010，第127页对自净时间的检测有介绍
此外，可参见本文第85题及介绍。
        367. 最终灭菌产品浓配、稀配工序人员所用的洁净服、工器具和内包容器（瓶、胶塞）是否需要灭菌？（QT）
        答：这些问题，需要根据风险情况来定。通常的做法：灌装机上的工器具是灭菌的；瓶子是不灭菌的，洁净服也不灭菌；胶塞二可，由企业自己确定。瓶子和胶塞不灭菌的理由是将他们和产品一起灭菌了。如将胶塞灭菌，那是一种技术上的强化措施，并非法规要求。
        368. PVC软袋灭菌后完整性测试设备有哪些形式？哪种最好？（QT）
        答：高压电测试法，还有的采用抽检（定量加压法），还有其它方法，评估方法是否适当，要同时考虑操作的简便、可靠性和经济性。
        369. 最终灭菌的配药罐装管路清、洗灭菌后，管路系统在密闭条件下存有少量的冷凝水行否？或应再次打开，排尽冷凝水自然晾干？还是必须马上吹压缩空气干燥？（QT）
        答：按GMP要求，管路在不使用时，应能将水排尽，设计上有~0.1%的坡度。对可最终灭菌的产品而言，SIP是降低生物负荷的一种措施，结束后，将冷凝水排空，不必用压缩空气吹干。由于配罐及管路壁总不可能完全干燥，通常的做法是，在下批生产前，需要用一定量的新鲜注射用水淋洗整个系统。
        370. 软袋生产中如何保证袋中微粒，因袋膜是外购，经静电除尘后，切膜工位又会产生胶丝或微粒，如何去除？目前行业有什么新装备新方法？（QT）
        答：本题是非GMP的技术性问题。软袋膜生产中有严格的措施，膜内部微粒的风险极小，切膜工位产生胶丝目前是通过目检剔除的。
        371. 软袋口管，产品清外包可否设在原辅料清包处（共用一个外清包）？（QT）
        答：软袋口管外包的清洁，因其量小，可考虑与原辅料清外包处共用区域。由企业根据实际情况确定。
        372. 软袋检漏有何在线检测措施？（QT）
        答：检漏的重点在船形管的熔封点，可考虑用高压电检测法。
        373. 软袋焊袋、盖、管口模具是否每天灭菌？（QT）
        答：每天清洁，不一定每天灭菌，因为它本身就在高温下运行。
        374. 西林瓶材质未变，变更西林瓶供应商，做了6个月加速稳定性考察，持续稳定形考察可否与变更后生产的产品同步做，还需做相容性试验吗？(QT)
        答：这涉及注册方面的问题。做了6个月加速稳定性考察后，持续稳定性考察与变更后生产的产品可同步做，不需要重复做相容性试验。
        375. 不溶性微粒检查可否与微生物限度检查共用人、物流通道及空调系统，细菌内毒素检查也需在洁净检测条件下操作吗？(QT)
        答：不溶性微粒检查、细菌内毒素检查均不强求在清净区做；前者在一般控制区加一个单向流即可；细菌内毒素检查可在一般控制区做。过高的级别要求，不符合风险管理的原则，它不过是不合理地使用
        376. 计划新建最终灭菌C+A小容量注射剂车间，2条生产线能否先安装一条，通过新版GMP认证后再安装原GMP车间的一条生产线，还需要再次认证吗？(QT)
        答：原则上说，第一条要认证，第二条要再认证，具体请咨询主管部门。
        377. 原SVP（最终灭菌小容量注射剂）GMP车间有2条生产线，为不影响市场正常供货，能否保持一条生产线生产，拆移一条生产线至新建车间安装，经空调系统验证合格后，再拆迁第二条生产线？(QT)
        答：从经营方案上考虑是理性的，水系统、HVAC及厂房等仍需确认，但认证不太可能是一次性完成的，请咨询当地主管部门。
        378. 是否可从穿洁净衣间进出洗衣间？（QT）
        答：进出洗衣间需用图表示才方便讨论。穿着洁净衣，在本区内活动是允许，例如去邻毗的房间接收要洗的衣服，应是可以的；但穿洁净衣走出，到低级别的走廊，那就不应该了，应采用正常的更衣程序。
        379. 是否可以在洁具清存间配置消毒剂？（QT）
        答：在B级区，“洁具间”只保存干燥的清洁用材料，可一起放；在C级区，如有适当通风的柜子，应也可考虑，消毒剂应密封保存，使用时再打开。这样的细节问题，仍应考虑风险，但应兼顾实用性。
        380. 容器具清洗、干燥、灭菌是否在可以在同一操作间？（QT）
        答：请从质量风险管理的角度去考虑，冻干的清洗、干燥、灭菌不就是在同一间的吗？要根据企业的具体情况去考虑，不应没有具体情况及数据支持，就做出是否适当的结论。
        381. 胶塞、铝盖清洗、灭菌设备是否可以与容器具清洗灭菌设备放在同一操作间？（QT）
        答：原则同上。
        382. 高效与反渗透膜更换依据，是根据测试结果还是定期更换？（QT）
        答：根据监测结果，不宜根据时间，因为生产安排随着市场而变化，同一时间段的产水量及原水的水质也可能不同。
        383. 高、中效过滤器的预警和纠偏限度如何制定？是根据历年数据或测试结果？（QT）
        答：与水系统及环境监控等情况有所区别，通常更换是根据压力的变化，当达到初始阻力的二倍即更换，不设警戒和纠偏限度；也可根据历年数据或测试结果，定一个比较安全的时间限度。
        384. D级洁净区及微检室消毒周期以及消毒剂的品种选择？（QT）
        答：企业应有一个消毒剂使用指南，规定不同洁净区通常采用的消毒剂、浓度、配制方法及使用注意事项。消毒剂的种类很多，可分为杀孢子剂如SPOR-KLENZ® Concentrate，高效消毒剂如LpH系列和Vesphene（酚类消毒剂）、中低效消毒剂，如70%乙醇、含0.5%醋酸洗必泰的70%乙醇液(W/V)、0.1%新洁尔灭、2%(w/v)戊二醛等。低级别的区域通常不用杀孢子剂，因为杀孢子剂对彩钢板的表面层有一定的腐蚀作用，而且该级别区要求比较低。
        385. 各种不锈钢材料管道、墙体是否需要定期清洁？（QT）
        答：需要定期清洁：一般控制区只使用饮用水，清净区的表面消毒可采用230题中的消毒剂。C级及B级区，有时会使用杀孢子剂，如一月一次或在环境监测结果表明有必要时。清净区的清洁通常用纯化水，无菌操作区则用注射用水及消毒剂。
        386. 阳性微检室排风灭活装置有什么形式？（QT）
        答：原则上要使用生物安全柜，生物安全柜自身带高效过滤器，它们能有效截留微生物甚至病毒。不再需要在排风口另外加HEPA过滤器了。经微生物试验结束后的废物要用灭菌柜灭活后丢弃。
        387. 液位计计量方式误差如何减少？（QT）
        答：液位计种类较多，请与供货商联系。
        388. 纯化水输送系统是否一定要用隔膜阀，不能用球阀？
        答：在制水的前段可用球阀；在使用回路不采用球阀，而采用隔膜阀，以降低微生物污染的风险。
        389. 设备清洁验证的新方式以及预防性维护保养的要点？（QT）
        答：设备不同，清洁方法也不同，要根据供货商的说明书进行维护及清洁。清洁验证的详细要求和注意事项，请参见PDA第29号技术报告《清洁验证》。
         390. 定期对各车间防止污染和交叉污染的措施的有效性和适用性进行评估，多长时间做一次合适？（QT）
        答：需遵循具体问题具体分析的原则，先需要趋势分析的数据，很稳定时，频率低，时间长，例如可一年一次，但不很稳定时，要特别注意查找原因，多长时间，要企业自己根据实际情况作决定。

dml8888

已更新至390题，请蒲友们选择下载！！

右手冰凉

谢谢分享，刚看了到100多题

dml8888

391. 无菌分装系统，稀配后到罐装前的药液管道如何设计？如何清洗和消毒（非自动配料系统）？（QT）
        答：题目太大，只能原则回答。管路安装国外有成熟的标准，即ASME和BPE标准，请参见标准。
        392. 组合式净化空调机组是否需要用纯蒸汽来进行加湿（原来用工业蒸汽）？净化空调系统如何设计消毒后排风？（QT）
        答：这要看机组的设计，哪些区域采用了独立系统，这些系统如何控制，用纯蒸汽来进行加湿是为了降低对产品的风险，从这个目标去评估是否用纯蒸汽。
        HVAC消毒的提法本身是不科学的，因为要消毒的是生产环境，即高效过滤器后的部分，不是风管，风管及机组的位置是外部环境，外观清洁即可。
        393. 厂房是否要做压差在线监测和报警，需做哪几个点？（QT）
        答：由企业根据品种和工艺来确定，通常是HVAC运行管理系统的组成部分，这样就需要将压力传感器接入系统。通常只限于关键区B、C级以及隧道灭菌器的二侧。
        394. 在B+A区，因为A级区吸用B级区的空气，造成B级区气流组织混乱，如何解决？（QT）
        答：此问题提法不完全对，因为A级可以是FFU的形式，也可以是单独HVAC机组的送风。B级区不是单向流区，是乱流区。应注意回风尽可能在人员操作而的下游一侧；如A级取FFU的形式，应注意RABS的取风是在背面、侧面，最好是设单独的风管，取风口低于操作面，减少取风对产品暴露区的可能风险。
        395. D级区的洁净车间，空间使用臭氧消毒。请问，臭氧消毒效果验证PQ确认中，是否一定要使用生物挑战性实验来确认？（QT）
        答：D级是无菌药品生产的最低的法定级别，动态时，微粒不要求测试，其空气消毒的必要性可由企业根据风险来定。在PQ中，如企业一定想用生物指示剂，通常是将生物指示剂挂在空间，消毒后能下降3个对数就足够了。许多企业在厂房确认计划中，不采用生物指示剂（因为生物指示剂的数量很高，实际生产区根本不可能有此水平的污染），其环境测试结果达到规范D级的要求即可。
        396. 请问如何做“设备里所带PLC系统的验证”？能提供样例吗？（QT）
        答：设备所带PLC系统关键要求是编程要做到防止作假，当你作假时，你的作假过程就自动记录下来了。此外，程序要证明它达到设定的功能要求。需要进行黑盒测试（Black box testing--按照系统需求说明书，设计功能示例，确定输入及输出数据并进行功能测试。白盒测试（White box testing）--根据系统内部结构，设计测试用例，并进行结构或逻辑驱动的测试。还应在正常生产环境下，确认系统运行有效性和稳定性的试验。测试项目应根据系统运行预期的效果来定，测试应重复三次以上。
        397. D级洁净区：高效过滤器检漏的方法？所用到的检测仪器？（QT）
        答：参照标准GB50591-2010《洁净室施工及验收规范》；GB/T25915-3:2010 洁净室及相关受控环境检测部分；GB50457-2008《医药工业洁净厂房设计规范》
        所用仪器：气溶胶光度计使用进口仪器TDA-2H，气溶胶发生器使用TDA-6C；粒子计数法使用SX-L310S高效风口计数检漏仪。
        398. A级区在设计时是否应为下侧回风，冷却和消毒液接收以及设备上是否应下侧回风，洁净厂房的规范中有这样描述。（QT）
        答：A级区在设计时应取下侧回风的提法是对的。如是B级区，采用管路传输或传递窗传输消毒液，通常也在工作面的高度。要尽可能避免消毒剂的容器直接接触地面，方便人员操作。这类文字的提法一定要与企业的实际操作联系起来，从工艺风险的角度去评估，只看文字是不够的。
        399. 对于设备中关键的不可拆卸的探头等如何计量并符合GMP要求（拆卸后的损坏率很高）？（QT）
        答：可采用比较法，例如，将已校准的探头放在相近的位置，运行、观察并记录结果，进行统计分析。
        400. 抗肿瘤药物排风是否要装高效过滤，电动密闭阀门防止倒灌是否有效？（QT）
        答：通常要装高效过滤器，相当于捕尘装置，防止活性物污染外部环境，通常设定压差控制，正常运行时，不会出现倒灌。电动密闭阀门防止倒灌是否有效，这要看它的设计形式，并用数据来说话。细胞毒性药物，应在负压区生产，而这个负压，对外界大气又是正压，设计细节，与设计院讨论。
        401. A、B级区，记录用批记录纸如何做能无菌，是否有必要？(QT)
        答：通常不要求灭菌，因为记录纸不会太多，而且可放在气流的下侧方向，它的面积也不会太大，毕竟，它不可能比人有更大的污染风险，也不会超过无菌操作的风险，应抓主要矛盾；当然可采用紫外照射或用可灭菌的纸（类似呼吸袋的材料，这样成本会增加）。
        402. 公司设大的计算机系统，它包括空调自控系统、物料管理系统、公司工作评估系统等是否必须验证？(QT)
        答：大的计算机系统包括若干模块，均应验证，如HVAC、物料管理、实验室数据管理等，但公司市场销售及财务等不是GMP的范围，这里不加讨论。水系统、HVAC的通常均可设单独的系统，这样管理可能更加简单。
        403. HVAC、水系统的验证，一般多长时间为一个周期，依据是什么？如空气净化系统验证时一个周期定为7天，那么所有监控项目检测是否应在一天内完成？还是可以在一个周期内完成即可？(QT)
        答：水系统的初始验证，通常是3周，以后持续一年，考察季节变化对系统的影响。HVAC没有时间的规定，也不要求所有监测项目在一天内完成。季节的影响（冷量的计算、湿度条件），应在设计中考虑，并在年度回顾总结中进行评估及讨论。
        404. 水系统验证采用回顾性验证方式，按2010版GMP是否可行？(QT)
        答：水系统投入正常运行以后，如无重大变更，可采用回顾性验证方式进行再验证。
        405. 已存的厂房、设备、仪器是否仍然需做URS？如需要该如何做？(QT)
        答：只有新项目或改造项目，才需要编写URS，早已投入正常运行的厂房、设备、仪器没有必要再做URS了，需要的是必要的趋势分析。
        406. 中间产品储存周期中，储存条件是否要同生产时一致，即温湿度压差等条件是否应一致保持？空调系统是否需要一直开启？(QT)
        答：这种提法不太明确，因为许多注射剂，有“中间产品”，那是药液，无意储存，而是要尽快制成成品，外部条件一样，但加工的温度可能完全与外部的HVAC温度无关。又如冻干产品，温度就更不用说了。
        如是非无菌产品，大多是同生产条件一致，请根据产品实际情况作风险分析。
        407. 我公司原有非无菌产品烧伤软膏，现改为无菌产品，请问用何种工艺进行无菌生产？(QT)
        答：工艺条件应是在注册文件中列出的，因如何实现无菌的手段没有介绍，不好评估，建议咨询主管部门。
        408. 滴眼剂作为无菌制剂的新成员，臭氧无菌方法是否可以运用于滴眼剂瓶、瓶塞和瓶盖的灭菌生产。2010版GMP对此是否有新的要求？(QT)
        答：国内汽化过氧化氢及臭氧的方法正在取得进展。法规不规定技术手段。目前国家局倡导BFS+汽化过氧化氢的方式。
        409. 98版GMP认证的滴眼剂，其配料系统，洗、灌等设备是否符合2010版滴眼剂GMP认证的要求？(QT)
        答：98的要求与现行要求不同。配制系统基本可用，平面布局需作适当调整，这里不便详细阐述。
        410. 产品的追溯性问题。每个产品是否要追溯得到产品的无菌柜次，如果最小市售包装是箱而非单个产品，是否追溯到箱即可？（QT）
        答：题目不是很具体、明确。如环氧乙烷灭菌，可能以箱为装载单元。如是SVP或LVP，产品销售以箱为单位，但箱上是有批号的，此批号应能追溯到灭菌柜次，这应在质量系统的设计中考虑。
        411. 如果使用的物料均为晶体无机盐或液体物料，日常操作时无肉眼可见粉尘扬起，称量间是否一定要有捕尘装置？（QT）
        答：这种提法属特殊情况，可在称量操作时测试，看是否有液珠，结晶细分，凭测试数据作出决定。
        412. 对洁净间的湿度、温度有无要求连续监控？每日记录一次是否可行？（QT）
        答：质量是设计出来的，HVAC的设计，考虑了地区及季节的影响，因此，对洁净区环境而言，没有湿度、温度连续监控的要求。如你的工艺很特殊需要时，可在URS中列出。
        413. 是否有必要对经审核批准和定期再审核的供应商（尤其是统一集团内部供应商）提供的物料每批全检？是否可以基于风险分析的结果不定期的全检来替代每批的全检？（QT）
        答：首先要区分物料对产品质量的影响，进行风险评估。有些物料，如包装材料、试剂、某些辅料，企业不可能，也不必要全检。一般说来，如是主药，同一集团公司的供货商，可不作全检，但要做鉴别试验。对外部的供货商，可以基于风险分析的结果不定期的全检来替代每批的全检。
        414. 对于250ml玻璃输液瓶使用水溶式灭菌柜时，由于玻璃瓶具良好的密封性，且胶塞密封性通过挑战性验证，此时关注灭菌喷淋水质的重要性，如何解释？（QT）
        答：在实际生产中，总会出现破损，玻瓶也可能有小的裂纹，验证试验不能保证每批产品的情况都处于完全相同的条件。因此，喷淋水不宜无限度使用。具体时限，可由企业自己通过风险管理确定。
        415. 小容量（2ml）注射剂，水浴灭菌时，如何做热穿透（穿刺）监控？（QT）
        答：同100题，小容量（2ml）注射剂也可采用蒸汽灭菌。
        416. 在不需要纯化水时，制备系统要求自循环吗？进入RO膜的水，需要恒温吗？药典或法规有无要求？(QT)
        答：优良的设计确实是采用了这种自循环的方式。药典或法规不可能对进RO膜的水做出规定，但要注意，当温度过低时，产水率下降。这类技术性问题应与设计单位讨论，列入企业的URS。
        417. 冻干粉针车间改造时遇到问题：冻干机为老式冻干机，没有大小门设计，无法改造成自动进出料，计划采用半身服+隔离系统+手套箱的方法生产。请问半身服在使用时要注意什么？有哪些风险？
        答：这个系统比较复杂，请与供货商讨论。（QT）
        418. 针对冻干车间无菌转移有什么好的建议？（QT）
        答：请见我国规范附录第七十一条，WHO第89条。要特别注意灭菌后卸载时的温度，不要因已灭菌品与B级环境温差大而导致污染.
        419. 高效过滤器检漏的问题：5B气溶胶发生器在单向流HGPA（如：超净工作台）检漏时，上游浓度不易建基准，请问：原因是什么？应选用4B的气溶胶发生器？4B与5B的气溶胶发生器用途有何不同？(QT)
        答：所述的问题实际是仪器的适用范围。不同的仪器有不同的适用范围，有的只适用于产品出厂检漏（完整性，小风量）；有的适用于安装后的大面积测试（风量要大得多）。从问题看，是采购仪器时，不了解要求和适用范围，也没有适当的URS。建议与将自己的测试条件和要求明确告诉供货商，商量后再采购。
        420. 灭菌柜中冷凝水和不凝气体如何排除？(QT)
        答：这里不可能讨论过细的技术细节。总的原则是有适当的管路及适当规格的疏水器，管路有一定的倾斜度，且走蒸汽的管径要大，而走冷凝水的管径可小一些。参见PDA 技术报告4801。

dml8888

附件已更新至420题，请蒲友们选择下载。

丹参

请楼主继续啊

雄鸡

谢谢分享。

gz1150584936

努力，还余80题了。{:soso_e130:}

忘记

这个500题比那个《GMP疑难问题解答》实际多了。