直播贴——蒲公英大讲堂2013年：制药用水系统验证和工艺

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储存和分配系统---储存和分配不具备处理能力   疏水性呼吸器      双管管式换热器
排水空断设置      316L等材质保证
钝化处理             卫生型连接
良好的焊接质量

储罐腾空次数      喷淋球
合适的抛光度      循环设计   
循环温度保持      保持湍流流速
避免死角盲管      定期清洗消毒

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排水空断设置      316L等材质保证
钝化处理             卫生型连接
良好的焊接质量------------------------------避免二次污染

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根据实际情况进行设计：1、用量情况：单循环、多循环       2、 使用温度：常温循环、热循环、冷循环。3、消毒措施：巴氏消毒、臭氧消毒、过热水消毒、纯蒸汽消毒、化学消毒   

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方案一：常温单循环-----特点：
操作简单
能量消耗指标不是关键指标
优点：
只需主管安装换热器
缺点：
对储罐和泵的能力要求高

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方案二：单罐  多循环回路-----特点    特点：
多种温度要求，动态波动有限制时选用
主体热储存罐，冷热并存
对热储罐没有腾空次数要求，对冷储罐的腾空次数有限制
优点：
多种温度要求
缺点：
对于系统平衡和控制要求较高时不选用，一定加调压阀或一个loop一个单独的泵
验证性：相对复杂

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方案三：支流 单向流 --特点：
没有重复循环的要求（一次性的）
适合于小系统
用水连续
必须设置冲洗程序或消毒
优点：
一次投资少
对高峰用量需求能力高
维护需求低
节能
缺点：
“微生物指标的控制”的要求相对很少被关心.
不适合间歇用水，零星用水
操作性能相对复杂，操作成本低
验证性：相对复杂
也很难用在线监视仪表来表明通过系统的水的品质，因为它不是一个循环系统

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方案四：臭氧储存循环---特点：
高峰值量用点（常温或冷水）要求，罐进水也是常温的。
罐的腾空次数要求平均
Flushing平均
微生物滋长机会中等
一次投资适中
臭氧浓度：0.02ppm-0.2ppm
优点：
可实现较好的微生物控制要求
维护要求低。
适合一个较大的峰值用量能力很好
能源消耗相对较低
允许使用一些塑料材质（欧洲纯水较常见）
缺点：
周期灭菌过程可能占用正常使用的时间。
必须保证剩余的臭氧被清除干净了，必须安装在线检测仪表

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制药用水定义：饮用水：为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准《GB5749-2006生活饮用水卫生标准》。
纯化水：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水。不含任何添加剂，其质量应符合纯化水项下的规定。
注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水,应符合细菌内毒素试验要求。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。其质量应符合注射用水项下的规定。
灭菌注射用水：本品为注射用水照注射剂生产工艺制备所得,不含任何添加剂。

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饮用水标准：标准编号         中国生活饮用水标准GB5749-2006        EPA_饮用水标准2006
EPA-22-R-06-013        饮用水质量标准
2009        饮用水水质准则
第四版 2011
主要内容        1水质常规指标
微生物、毒理指标
一般化学指标、放射性指标。
2消毒剂常规指标
3水质非常规指标
4特殊指标         1 有机物指标
2 无机物指标
3 微生物指标
4 放射性指标
5 非强制性指标        1 饮用水生产的管理和日常监测
2 水质标准
3 检测方法的精密度有要求。        1 饮用水的生产
2 健康控制目标
3 污染源分析
4 系统验收和维护
5 以健康危害程度
为原则制定的污
染物含量
不同        没有制定依据说明。
有专门的直接饮用水标准GB19298。        对各污染物进行毒害分级并建议了摄入量。
包含直饮水标准。       
包含直饮水标准。
规定了取样次数。
        是饮用水生产管理综合规范，
说明了未设定限度值的化合物的理由。

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项目        中国药典 2010年版        欧洲药典 NO.07版        美国药典 34版
来源        饮用水经蒸馏法 离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法        由符合法定标准的饮用水经蒸馏、离子交换或其他适宜的方法制得        由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求的饮用水经适宜方法
性状        无色澄明、无臭、无味        无色澄明、无臭、无味        -----
pH        符合规定（显色法）        ------        -----
氨        0.000 03 %        ------        ------
亚硝酸盐        0.000 02 %        ------        ------
不挥发物        10 mg/L        ------        ------
硝酸盐        0.000 06 %        0.2 μg/ml        -----
重金属        0.000 01%        0.1 μg/ml        ------
铝盐        ------        用于生产渗析液时需控制此项目        -----
易氧化物        符合规定        ------        ------
总有机碳        0.5 mg/l        0.5 mg/l        0.5 mg/l
电导率        4.3 μS/cm 20 ℃（直接判定）        4.3 μS/cm 20 ℃(直接判定）        1.1 μS/cm  20 ℃（三步法）
细菌内毒素        -----        0.25 E.U./ml(如有必要)        ------
微生物限度        100个/ml        100个/ml        100 个/ml（指导性，非强制）

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饮用水用途---药品包装材料粗洗用水、中药材和中药    饮片的清洗、浸润、提取等用水。饮用水可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂。

制药设备

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纯化水用途--- 1、非无菌药品的配料、直接接触药品的设备、器具和包装材料最    后一次洗涤用水、非无菌原料药精制工艺用水、制备注射用水    的水源、直接接触非最终灭菌棉织品的包装材料粗洗用水等。2、纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水；可作为    中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用饮片的提取溶剂；口服、    外用制剂配制用溶剂或稀释剂；非灭菌    制剂用器具的精洗用水。也用作非灭菌    制剂所用饮片的提取溶剂。3、纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。

静夜思雨

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灭菌注射用水用途--- 灭菌注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。其质量    应符合灭菌注射用水项下的规定。

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中国GMP---GMP 第五章第六节制药用水系统本质是设备           
第九十六条　制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。
第九十七条　水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。
第九十八条　纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。
第九十九条　纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。
第一百条　应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。
第一百零一条　应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。

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FDA检查指南：
非循环系统每天排空，最好采用循环系统。
系统微生物控制验证，不能采用挑战实验，只能通过日常监测来保证。
系统图纸需要每年进行确认。
采用双管式换热器，储罐安装呼吸器。
泵可自排净、 6D死角要求。
高抛光的不锈钢， PVDF管道有利于生物技术领域。
UV 灯并不能作为唯一的消毒措施。

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ISPE指南：
管道材质首选316L，Ra<0.6。
泵可自排净，3D死角标准。
坡度在循环系统中为GEP规范，在纯蒸汽系统中必须保证自排空。
采用双管式换热器，储罐呼吸器必须有排放冷凝水措施。
系统安装尽量使用自动焊接，焊点质量检查比例自动焊接20%，手动焊接100%。
循环系统运行需保持湍流流速0.9m/s,循环温度应能防止微生物滋生。
卫生型连接方式，阀门采用隔膜阀，纯蒸汽可采用球阀。

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PIC/S指南：
焊接质量、管路钝化、管路坡度
合适的循环流速和温度
卫生型连接、阀门类型、取样阀
检查是否泄露
供水、预处理、RO等制备单元的取样
自控系统：报警记录、打印功能等
维持验证状态：首次验证、变更控制

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WHO:
纯蒸汽的冷凝水必须满足注射用水的要求。
企业将原水处理成饮用水，处理设备需保持有水流。其系统设计、操作等需经QA审批。
与水接触的材质如使用不锈钢至少为316L，Ra<0.8 μ m。
焊接记录、材质证书必须保存完好。
水处理设备运行应该避免频繁启动。
爆破片需安装报警装置。
采用双管式换热器。
分配管道与其他热管道分离，死角应避免超过1.5D。
PQ第二阶段的水可以用于药品的生产。