非无菌原料药清洁验证，化学残留为必做项目吗？

小金库

谢谢分享

xinliangjun2023

第二十四条 清洁验证：
( 一)清洁操作规程通常应当进行验证。清洁验证 一 般应当针对污染物、所用物料对原料药质量有最大风险的状况及工艺步骤。
(二)清洁操作规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一操作规程进行清洁的，则
可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。应当根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的
限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。
(三)清洁验证方案应当详细描述需清洁的对象、清洁操作规程、选用的清洗剂、可接受限度、需监控的参数以及检验方法。该方案还应当说明
样品类型(化学或微生物)、取样位置、取样方法和样品标识。专用生产设备且产品质量稳定的，可采用目检法确定可接受限度。

第四十二条 活性物质残留限度标准应当基于毒理试验数据或毒理学文献资料的评估建立。
如使用清洗剂，其去除方法及残留量应当进行确认。
可接受标准应当考虑工艺设备链中多个设备潜在的累积效应。
第四十三条 应当在清洁验证过程中对潜在的微生物污染进行评价，如需要，还应当评价细菌内毒素污染。应当考虑设备使用后至清洁前的间
隔时间以及设备清洁后的保存时限对清洁验证的影响。
第四十四条 当采用阶段性生产组织方式时，应当综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量，以作为清洁验证的评价依据

原料药指南中：对于能保证一定生产批次的商业化产品，完整的清洁验证建议还应包括设备使用后至清洁前的间隔时间、设备清洁后的保存时限，以及阶段性生产的最长时间和最大批次数量等。
对于多功能设备、生产批次数量、切换的品种不固定的情况，每次切换品种时可采用清洁确认的方法。经评估属于最差情况的产品的清洁程序，也应采用清洁验证的方式。
对于专用设备或生产批次数量较固定、品种单一或为同一系列，发生交叉污染的风险较小，清洁验证建议侧重于设备使用后至清洁前的间隔时间、设备清洁后的保存时限以及阶段性生产的最长时间和最大批次数量。

xinliangjun2023

原料药清洁验证指南：
H. 阶段性生产时长 (campaign length)
阶段性生产(campaign) 是指在同一设备上连续生产多个批次的同一产品，需要关注：
(1)应考虑批间是否需要进行设备清洁，以及清洁的程度。根据产品特性，批间可能不需要清洁，或者只需要简单的清洁，如对于反应步骤，可以使用水或溶剂进行冲洗。这种清洁一般称为“小清洁”,这种“小清洁”通常不需要单独的验证。
但是，需要考虑这种“小清洁”是否会影响其后的“大清洁”(在阶段性生产结束后进行的清洁)的效果。如果只对“大清洁”进行验证，还应考虑可连续生产的批数/可连续生产的天数。
(2)阶段性生产可能会增加清洁难度，微生物也可能富集，活性物质也可能降解，从而改变要去除残留物的性质，因此，合理的连续生产时长则非常关键。
(3)阶段性生产验证通常需要进行3轮，可以考虑如下的验证策略：策略1:直接在阶段性生产后进行清洁验证，批次之间不进行清洁或者仅进行
“小清洁”(如反应生产的水/溶剂冲洗)。
需要注意的是，如果在验证过程中出现残留结果失败，则需要考虑验证失败的原因是否与阶段性生产有关，并评估对该阶段生产产品质量的影响。
策略2:安排具有相同批次的三个连续阶段性生产轮次可能并不可行，且耗时非常长，解决办法是首先对单批生产进行清洁验证，即1批生产后进行清洁验证，共执行3轮。然后当下次生产相同产品时，则采用阶段性生产模式，假设连续生产5批(其中批间采用“小清洁”,5批结束后按单批验证的清洁程序清洁)。在阶段性生产(5批)完成后，取样检测，然后该数据与之前3轮单批数据进行比较。
策略3:在设计和开发阶段对阶段性生产批次进行研究。如果有实验数据和原理能够证明阶段性生产批次不影响清洁难易程度，清洁验证过程中就可以任意选择阶段性生产批次进行验证。
(4)验证后应期对清洁程序进行监控，以确保清洁程序持续有效。在清洁验证后，阶段性生产每一次清洁后，尤其对于大的密闭设备，不容易进行目视检查，且每批 API 的污染会影响很多的制剂批次，通常应采用目视检查和取样检测，对API设备清洁状况进行日常监控。

信、仰

我们是非无菌头孢类原料药，单品种专用设备，还是做了残留量检测，更具日治疗量的1/1000，10ppm及LD50确定最小残留量定标准范围