按照《药品注册管理办法》附件2的要求，化学药品申请注册时应提供的第4项申报资料为“对主要研究结果的总结及评价”，要求对申报品种的主要研究结果进行总结，并进行综合分析与评价。该项资料是全面反映药品注册申请人进行的研究工作和支持其注册申请的重要技术资料，也是药品技术评价中对申报药物安全有效、质量可控进行综合评价的重要依据。
本指导原则适用于化学药品的注册申报。不同注册分类的药品，在不同的注册阶段，“对主要研究结果的总结及评价”申报资料的撰写可参照本指导原则的一般要求，在具体内容上有所侧重或取舍。
注册申请人在该项资料中应首先对申报品种在药学、药理毒理、临床方面的各项主要研究结果分别进行总结，并在总结各部分研究结果的基础上，结合立题目的与依据，对品种的安全性、有效性和质量可控性进行全面的综合评价。
简述所申报药品的基本情况，包括药品名称，制剂的剂型、规格，复方制剂的组成，申报的临床拟用适应症及用法用量，药理作用及作用机制；该品种在国内外上市的情况；药品注册分类等。
申报生产时，还应说明临床试验批件中药学方面的相关问题及补充研究情况；在药学方面的其他补充研究情况；以及临床试验期间原料药制备工艺、制剂处方工艺、原料药及制剂质量标准的修改完善情况和数据积累结果。
在上述总结的基础上，对药学研究结果进行全面的分析及评价。主要对试验方法的科学性、试验过程的规范性进行分析，将试验结果与相关文献进行比较，并应关注各项研究结果之间的相互关联。比如原料药制备工艺涉及的中间体、副产物、有机溶剂与质量研究中有关物质、残留溶剂检查的关系；制剂处方工艺筛选涉及的质量评价方法与质量研究中方法建立的关系；质量标准建立与工艺、质量研究、稳定性研究的关系等，并对药学研究结果是否可支持临床试验样品的质量控制，是否可支持生产上市产品的质量控制进行分析评价。
注册申请人应根据品种的注册分类及特点，简述各项药理毒理研究的结果及文献报道，包括主要药效学、一般药理学、急性毒性、长期毒性、特殊安全性（如过敏性、溶血性、局部刺激性等）、遗传毒性、生殖毒性、致癌性、依赖性、非临床药代动力学等方面。若未进行某项研究，应说明原因。
在有效性方面，注册申请人应分析药物可能的作用靶点和机制以及在动物模型中的治疗特点（起效和维持时间、活性强度、量效关系和有效剂量等），并根据动物试验结果预测药物在临床上的有效性特点以及与现有药物相比的潜在优势和不足。
在安全性方面，注册申请人应分析药物在试验动物中的毒性靶器官或靶组织，毒性反应的性质、程度和可恢复性，并确定无毒性反应剂量（NOAEL），同时根据动物试验结果预测药物在临床上的毒性靶器官或靶组织，毒性反应的性质、程度和可恢复性，以及安全范围等，并预测其与现有药物相比潜在的优势和不足。
应综合分析临床试验方法及结果，重点关注试验设计、入选和排除标准、对照药选择、给药剂量和方法、疗效和安全性评价、统计分析等。同时，还应结合国内外已有同品种的资料，对所申报药品的有效性和安全性特点进行总体分析、比较和评价，并说明药品说明书中与临床试验相关内容的依据。
此部分应对药学、药理毒理、临床试验结果进行综合分析，并在总结分析各方面研究结果及文献资料的基础上，对所申报药品的安全性、有效性、质量可控性进行全面和综合的评价，包括对研究工作的科学性、规范性和完整性的评价，说明研究结果是否可支持立题目的以及存在的问题。
对主要研究结果的综合评价还应关注药学、药理毒理、临床方面研究结果的相互关联和相互支持。比如应关注用于不同适应症时，对药物毒性的不同要求；药学研究方面杂质的限度与药理毒理研究结果的关系；临床试验样品与药理毒理研究用样品质量的一致性；质量标准限度的设定与安全性研究及临床试验结果的关系等。
申报临床试验时应结合品种的药学特点、药理毒理研究结果、临床适应症和用药人群及文献报道的临床研究信息，对所申报药品进行临床试验的可行性、安全性及有效性等进行综合分析及评价，并提出在临床试验中需注意的安全性问题和需重点监测的安全性指标。
本指导原则系根据《药品注册管理办法》的有关要求制订。其目的是从药品注册的需要出发，对申报资料“立题目的与依据”的撰写格式和内容提出一般性的原则，以指导、规范该项申报资料的撰写。
药品研发的目的是满足临床的需要。因此，立题目的应着重阐述所研发药品的临床需求和现有药物应用的局限性等。立题依据的阐述应基于对所申报药物的自身特点，临床应用的效益/风险，国内外有关该类药物研发、上市销售、生产使用情况，以及知识产权情况等的综合分析。
（7）所申报药品的注册分类及其依据，并明确是否为原研发品种。非原研发品种应说明原研发药物的基本情况，包括原研发单位、国别或地区；尚在进行临床研究药物的临床研究情况；已上市药品的上市时间、上市国家或地区、上市剂型、规格、商品名、临床适应症、用法用量等；
简述目前常用治疗药物的情况。按药理作用类型及化学结构类型分别对不同类型药物的主要特点进行阐述，说明各类药物的作用机制、临床作用特点、存在的主要不良反应以及临床应用的局限性。
4、毒性及不良反应特点，从动物的急性毒性、长期毒性、特殊安全性（如过敏性、溶血性、局部刺激性等）、遗传毒性、生殖毒性、依赖性、致癌性等主要试验结果，临床不良反应的类型及发生率等方面进行阐述。
若申报的制剂为该药物国内外尚未上市的新剂型或改变给药途径，应与现有剂型或给药途径进行安全性、有效性、质量可控性方面的分析比较，明确所申报剂型的特点、优势或改变给药途径的依据。
6、复方制剂的组方特点。申报复方制剂时，应详细说明复方制剂的组方依据。如为国外已上市的复方制剂，应说明国外研究与应用的情况。如为原研发的复方制剂，应结合拆方试验结果，阐述各组分的剂量和比例选择依据，以及各组分药效、毒性相互作用等情况。
在上述对所申报药品的立题背景、品种特点、知识产权情况分别阐述的基础上，从安全性、有效性、质量可控性，临床定位、临床应用的效益/风险比，药物经济学等方面对申报的药品进行综合分析与评价，进一步阐明其立题目的与依据。
药学研究是药物研发的重要组成部分，是药物进行安全性、有效性研究的基础。药学研究工作包括原料药的制备工艺研究、结构确证研究，制剂的剂型、处方和制备工艺研究、质量研究和质量标准的制订、稳定性研究，以及直接接触药品的包装材料或容器的选择研究等几个部分。《药学研究资料综述》为《药品注册管理办法》附件二中申报资料项目7，它是药品注册申请人对申报品种的整个药学研究工作的总结、分析和自我评价。
化学药物申报资料撰写的格式与内容
技术指导原则
——药理毒理研究资料综述
目 录
化学药物申报资料撰写的格式与内容技术指导原则
——药理毒理研究资料综述
一、概述本指导原则是“化学药物申报资料撰写的格式与内容技术指导原则”中的一部分，内容为对新药注册申报资料中药理毒理研究资料综述（《药品注册管理办法》附件二申报资料项目16）撰写格式与内容的要求。
本指导原则旨在通过规范药理毒理研究资料综述的撰写，引导注册申请人重视药理毒理研究与立题依据的关系；药理毒理研究中药效学、药代/毒代动力学、毒理学之间的关联性；药理毒理研究与药学、临床试验之间的关联性。通过对药物有效性和安全性的综合评价，引导申请人在药物研发过程中树立综合分析和评价的理念，提高药理毒理申报资料的质量，规范药理毒理研究，进而提高注册效率。
不同注册分类药物的药理毒理研究资料综述的撰写，可根据法规要求、药物特点和注册阶段等，在本指导原则的基础上有所侧重和取舍。
药理毒理研究资料综述的内容分为前言、药理毒理研究总结、对研究的分析和评价、参考资料四部分。
二、资料格式与内容（一）前言前言部分主要介绍与药理毒理研究和评价相关的药物开发背景，一般应包括以下内容：
●药物活性成分的名称（包括中文名和英文名）、结构类型或特点。
●明确药物临床拟用适应症。简述与药物相关的疾病发病机制、临床症状、病程、转归等，以及现有同类药物的临床使用概况。
●药物可能的作用机制。
●简述药物本身或同类药物在国内外的研究开发进展，以及在非临床试验和临床使用中出现的主要有效性和安全性问题。
●明确提出立题依据。
●药物的剂型、规格。申请临床试验的药物应简述初拟的临床方案以及与国内外已上市同品种情况的比较。
●药物的注册申请人，注册目的，注册分类及需要特别强调的问题。
（二）药理毒理研究总结本部分是对支持注册申请的药理毒理研究和文献资料的总结。注册申请人应按药效学、药代动力学和毒理学的顺序，依次总结各项试验和／或文献资料的试验方案和主要结果。
1、药效学试验及文献资料
注册申请人应按照先体外研究、后体内研究的顺序简要总结主要药效学、作用机制研究及文献资料。体外试验应简述试验方法、药物浓度和主要试验结果。体内试验应简述动物模型、给药方案（包括剂量、途径、频率、期限等）以及主要试验结果。
注册申请人应同时以表格的形式（见表1），总结药效学试验及文献资料的主要结果。
表1.药效学试验及文献资料总结
研究项目 | 试验系统 | 剂型或溶媒 | 剂量/浓度 | 给药途径 | 给药期限和频率 | 主要研究结果 |
XX | | | | | | |
XX | | | | | | |
XX | | | | | | |
申请临床试验时，对于已有国内外临床试验数据的药物，还应同时简述临床试验的有效性结果。
2、药代动力学试验及文献资料
药代动力学试验及文献资料的总结应包括：经确证的生物样品分析方法、受试物的剂型或溶媒、试验动物的种属品系、给药方案和试验结果。试验结果一般包括以下内容：
● 吸收速度（达峰时间和峰浓度）和程度（药时曲线下面积和生物利用度）、吸收与剂量的关系。
● 组织分布、血浆蛋白结合率和分布容积。
● 代谢途径、主要代谢产物、与代谢相关的酶。
● 排泄的途径和程度、清除率、半衰期，物料平衡。
● 药代动力学基础上的药物相互作用。
注册申请人应同时提供药物浓度-时间曲线，以表格的形式列出主要药代动力学参数，以表格或图形的形式表示药物的组织分布。
申请临床试验时，对于已有国内外临床试验数据的药物，还应同时简述临床药代动力学研究结果。
3、毒理学试验及文献资料
注册申请人应按以下顺序依次对毒理学试验及文献资料进行总结：
●一般药理学（安全性药理学）试验及文献资料
●急性毒性试验及文献资料
●长期毒性（必要时包括毒代动力学）试验及文献资料
●过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、黏膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料
●复方制剂中多种成分毒性相互影响的试验资料及文献资料
●致突变试验及文献资料
●生殖毒性试验及文献资料
●致癌试验及文献资料
●依赖性试验及文献资料
体外试验总结应包括试验方法、药物浓度和主要试验结果。体内试验总结应包括试验动物的种属品系、给药方案，及主要试验结果。
同时，应按照前述顺序对毒理学试验或文献资料结果按表2 格式进行总结。
表2.毒理学试验及文献资料总结
注：表中研究项目并不是完全固定的，注册申请人应根据法规要求和品种特点适当调整。
申请临床试验时，对于已有国内外临床试验数据的药物，还应同时简述临床试验的安全性结果。
（三）对药理毒理研究的综合分析和评价本部分是在总结研究内容和结果的基础上，对研究项目选择、试验设计、试验方法和结果进行系统、客观的分析和评价。重点评价试验方法的适用性、试验设计的合理性、药理毒理研究结果间的关联性、药理毒理研究结果与药学和临床之间的关联性，进而结合立题依据权衡药物与现有临床药物相比的潜在效益/风险，判断药物能否进入临床试验或生产上市，并为其临床试验或临床应用提供信息。
本部分内容不是对各部分药理毒理研究结果的复述，不应将各部分资料的详细摘要简单组合，而应充分体现注册申请人对所申请药物的综合认识。
1、研究项目选择的依据
由于药物特点、注册阶段等不同，注册申请人提交的药理毒理研究项目不一定与法规要求完全吻合。此时，注册申请人应从立题依据、药物临床适应症、临床试验方案、用药人群等方面提供依据，说明申报资料中研究项目选择的合理性。
2、药物的有效性
2.1 对试验设计和方法的评价
注册申请人应对各项试验方法（试验模型、主要检测指标和分析方法等）的适用性和可靠性进行评价，阐明是否存在影响试验结果的因素。同时结合药物特点和立题依据等评价试验设计的合理性。
2.2 对结果的分析和评价
注册申请人应分析药物的药效特点（起效和维持时间、作用强度、量效关系、有效剂量等）及可能的作用靶点和机制。根据有效性试验结果和相关临床资料，预测药物在临床上的有效性，并结合立题依据评价其与现有药物相比在有效性方面的潜在优势和不足。
在分析和评价的过程中，一般应关注以下问题：
●药物的理化性质、化学组成和杂质等药学方面的差异可能影响药理毒理研究的结果。注册申请人应对非临床有效性研究用受试物、临床试验用药物和上市药品药学方面的差异进行比较，并评价上述差异可能对药物非临床和临床有效性带来的影响。
●注册申请人应分析不同药效学试验或文献资料之间、药效学与药代动力学试验或文献资料之间的关系，以助于解释药效学试验结果或阐明药物的有效性特点。
●在某些情况下，不同试验或文献资料结果并不完全一致，此时注册申请人应阐明不同试验或文献资料结果之间的差异，并分析产生差异的原因及其对药物有效性评价的影响。
●对于申请临床试验的药物，注册申请人应评价药效学研究结果对临床有效性的预测作用，以及与国内外相同/同类药物临床有效性之间的相关性。对于申请生产上市的药物，申请人还应对在临床试验期间获得的非临床有效性研究结果进行评价。
3、药物的安全性
3.1 对试验设计和过程的评价
注册申请人应说明毒理学试验是否执行《药品非临床研究质量管理规范》。对于没有执行《药品非临床研究质量管理规范》的部分试验，应解释原因，说明是否对试验结果产生影响。同时结合药物特点和立题依据等评价试验设计的合理性。
3.2 对结果的分析和评价
注册申请人应综合分析药物在试验动物中的毒性靶器官或靶组织，毒性反应的性质、程度、动态变化和可恢复性，并确定无毒性反应剂量（NOAEL）；预测药物在临床上可能的毒性靶器官或靶组织，毒性反应的性质、程度、可恢复性、动态变化、监测指标，以及安全范围等。并结合立题依据预测其与现有药物相比在安全性方面的潜在优势和不足。
在分析和评价过程中应关注以下内容：
●注册申请人应对药理毒理研究用受试物、临床试验用药物和上市药品在理化性质、化学组成和杂质等药学方面的差异进行比较，评价这些差异可能对药物非临床和临床安全性带来的影响。
●注册申请人应分析不同毒理学试验或文献资料之间，毒理学和药效学、药代/毒代动力学（暴露量和/或组织分布等）试验或文献资料结果之间的关系，以助于解释毒理学研究结果或阐明药物的安全性特点。
●在某些情况下，不同试验或文献资料结果并不完全一致，此时注册申请人应阐明不同试验或文献资料结果之间的差异，并分析产生差异的原因及其对药物安全性评价的影响。
●对于申请临床试验的药物，注册申请人应根据毒理学研究结果，预测其临床安全性，并评价其与相同/同类药物临床用药安全性之间的相关性。对于申请上市的药物，申请人还应评价在临床试验期间获得的非临床安全性研究结果。
4、综合评价
注册申请人应结合药物的药学特点、推荐的临床适应症和用药人群，根据非临床研究或已有的临床试验信息，总结药物在临床试验或临床使用中可能的有效性和安全性特点，评价立题的合理性。结合已有药物的应用现状，权衡药物在临床上的潜在效益/风险，判断药物能否进入临床试验或生产上市。
注册申请人应根据药物特点和已有药理毒理信息等推荐临床适应症，为临床试验方案（如用药剂量、用药途径、用药频率和期限等）提供相关信息，提示药物在临床上可能出现的安全性问题及需重点监测的指标，必要时限定临床试验受试人群或上市后临床使用人群。
申请生产上市时，注册申请人应关注药理毒理研究和临床试验结果之间的相关性；按相关指导原则的要求，提供撰写说明书所需的非临床有效性和安全性信息。
（四）参考资料药理毒理研究资料综述中引用申报资料数据和参考文献处均应注明。引用申报资料数据者，应在正文引用处注明申报资料项目名称和对应页码；引用参考文献者，应在“参考资料”部分按引用顺序列出参考文献目录。
三、参考文献1、U.S. Department of Health and Human Services & Food and Drug Administration：Guidance for Reviewers：Pharmacology/Toxicology Review Format. May, 2001.
2、ICH/M4S: The CTD － Safety. August, 2001.
四、著者《化学药物申报资料撰写的格式和内容技术指导原则》课题研究组
化学药物申报资料撰写的格式和内容的
技术指导原则
——临床试验资料综述
目 录
化学药物申报资料撰写的格式和内容的技术指导原则
——临床试验资料综述
一、概述按照《药品注册管理办法》附件二的要求，化学药品注册申报时应提供的第28项申报资料为“国内外相关的临床试验资料综述”。
目前国内尚无该综述撰写的指导性文件。现参考人用药品注册技术要求国际协调会议（简称ICH）申报资料中通用技术文件（The Common Technical Document）临床部分的相关技术要求，在充分考虑国内药品注册现状的基础上，制定“临床试验资料综述”撰写的技术指导原则（以下简称本指导原则），其格式和内容与“化学药物申报资料撰写的格式和内容的技术指导原则”系列指导原则中“主要研究结果的总结及评价”和“临床试验报告撰写的格式与内容”技术指导原则相衔接。
临床试验资料综述，是药品注册所必需的临床信息的总结与评价，包括临床试验与文献总结和临床试验总体评价两部分。在不同注册类别和不同注册阶段，临床试验资料综述内容的侧重不同。
（一）临床试验与文献总结
是指与研究药物有关的临床试验与文献信息的详尽的事实性总结。根据国内注册实际，将临床试验与文献总结分为两部分：
（1）研究药物的临床试验总结；
（2）临床试验文献总结。
不同注册分类药物，其临床试验文献总结可有所不同：
（1）国内外均未上市的药物，如果有相关的临床文献资料，应提供尽可能完善的临床试验文献总结；如果确系没有相关的临床试验文献资料，应进行说明，但应提供与临床试验密切相关的生物药剂学研究或文献总结。
（2）国外上市、国内尚未上市药物，应提供尽可能详细的国内外临床试验文献总结，同时该总结应尽可能包括上市后临床应用信息。
（3）已有国家标准品种，应提供简要的临床试验文献总结，同时，该总结应尽可能包括上市后临床应用信息。
（二）临床试验总体评价
系根据临床试验总结、临床试验文献总结、临床试验报告的信息，结合非临床试验的相关信息进行综合评价，在分析与评价的基础上权衡利弊，得出相应结论。
（三）在不同注册阶段，所提供的临床试验资料综述的内容有所不同
申报临床时，应提供临床试验文献总结和临床试验总体评价；
申报生产上市时，除提供临床试验文献总结和临床试验总体评价外，还应提供研究药物的临床试验总结。
围绕立题，申请人应提供完善的临床信息总结和评价，充分体现出药物研发系统性的特征，内容衔接应有逻辑性，思路应清晰。
二、临床试验资料综述撰写的格式与内容（一）临床试验与文献总结临床试验总结和临床试验文献总结，均采用下述框架和逻辑顺序撰写：
l 生物药剂学研究总结
l 临床药理学研究总结
l 临床有效性总结
l 临床安全性总结
l 研究报告列表与文献
另外，本资料的撰写应为临床试验方案及说明书内容提供相应的依据。
1、临床试验总结1.1生物药剂学研究总结目的是为剂型设计提供依据。
首先列出试验结果或文献，包括：（1）体外溶出度研究；（2）生物利用度（BA）或生物等效性（BE）研究或文献。
然后依据上述试验及文献进行总结，重点为：
l 处方和工艺改变对体外溶出度、BA和BE影响的证据；
l 食物对BA与BE影响的证据；
l 体外溶出与BA相关的证据；
l 不同剂型BA、BE比较。
最后，根据对药物体外溶出度研究与文献、BA或BE研究或文献的分析，提供剂型确定的思路和依据。
1.2临床药理学研究总结临床药理学研究（或文献）的目的是为临床试验提供指导。根据以下撰写内容，首先列出试验结果及文献结果，然后进行总结。
（1）人体生物材料研究（或文献），重点为通透性研究（如肠道吸收、血脑屏障通过情况）、蛋白结合情况、肝脏代谢情况、与代谢有关的药物相互作用情况等。
（2）人体药代动力学（PK）研究、药效学（PD ）研究。总结不同受试人群、内在因素（Intrinsic Factors）和外在因素（Extrinsic Factors）对PK和PD的影响，为不同目标适应症人群（如儿童、老年患者、肝肾功能不全患者）用药剂量及剂量调整提供依据。
（3）桥接研究。总结和分析地区或种族间有效性信息，提供国外桥接研究的证据。
1.3临床有效性总结分别叙述研究药物对每个申报适应症的有效性。列出与有效性评价有关的临床试验，包括量效关系研究、有效性比较研究、远期有效性研究、不同人群的有效性研究等结果。
对试验设计的重点与特殊点进行分析，如随机化、双盲、对照药选择及依据、受试者选择、试验设计的特殊点、主要及次要研究终点、用药及观察周期以及既定研究结果的分析方法等。
必要时可引用非临床试验数据和临床药理学数据，如支持用法用量的依据等。
具体撰写过程中，宜采用文字、图、表等适宜的方式。有多个临床试验的药物，应总结所有有效性的数据，包括支持结论和不支持结论的数据。通常采用两种分析方法：一为临床试验结果汇总分析，一为临床试验结果间的比较。只有单个临床试验的药物，仅就单个临床试验的有效性数据进行总结。
总结的具体内容包括：
1.3.1受试人群简要描述基线水平人口学和其他特征，包括疾病特征（严重程度、持续时间）、治疗情况、入选与排除标准；不同受试人群基线水平的差异；受试人群与上市后拟用人群的不同；对脱落病人数、时间、原因进行评估。
1.3.2有效性研究结果及比较撰写重点如下：
（1）对所有的用于有效性评价的临床试验结果（包括不支持该研究结论的结果和阴性结果）进行分析和比较。分析的重点为：研究终点、对照组、用药及观察周期、统计方法、受试人群、剂量等。
（2）临床试验之间比较的重点为主要研究终点。如主要研究终点涉及不同的变量或时间点时，应对从所有临床试验中获取的重要信息进行综合比较。
（3）提供疗效的置信区间。
（4）设计相同的临床试验结果间有重要的不同时，应该描述和讨论。
（5）如果进行临床试验荟萃分析，应该说明其设计和分析方案。
（6）桥接研究。总结和分析地区或种族间有效性信息，提供桥接研究的证据。
1.3.3不同受试人群间结果比较目的是了解不同人群间治疗结果是否一致。
进行多个临床试验间的横向比较分析，评价人口学因素（年龄、性别和种族）和其他既定的或相关的内在因素或外在因素对疗效的影响。受试者为儿童的临床试验，应常规分析儿童人群的有效性。
1.3.4与推荐剂量和给药方法相关的临床信息参考非临床试验结果，总结药代动力学、药理毒理学研究、对照临床试验与非对照临床试验数据，提供支持推荐剂量（首剂剂量、最大剂量、个体化用药指导等）和给药方法的依据。
1.3.5长期疗效与耐受性问题目的是为了解研究药物长期疗效情况，是否存在耐受性问题。
提供有长期疗效数据的病人数量以及药物暴露时间的临床资料，分析随着用药时间的延长其疗效持续或减弱的数据。此类分析应主要针对有对照的临床试验，尤其是那些收集长期疗效的数据的研究。在长期疗效观察的临床试验中，应考虑早期治疗中断或改用其他治疗方法对有效性结果的影响。
1.4临床安全性总结总结所有与安全性相关的临床试验数据与文献数据。只要使用过至少一次受试药物的受试者均应列入安全性分析。
从以下四个方面，整理与安全性有关的数据：
l 用药/暴露情况（用药剂量、用药时间、用药病例数）。
l 一般不良事件和实验室检查异常。
l 严重不良事件和重要不良事件。
l 不良反应。
1.4.1用药/暴露情况首先列出分析数据，包括非临床试验与文献、与临床安全性相关的临床结果、特殊安全性问题。
1.4.1.1用药/暴露程度
对各期临床试验中的药物暴露程度进行总结。在撰写过程中应对下述几点进行考虑：
（1）如果存在多种用药剂量或用药周期，应按特定的剂量和周期对受试者数量进行归纳。
（2）不良事件与药物剂量相关时，列出所有受试者中单次最大用药剂量、最长持续用药时间的剂量、累计最大用药剂量。必要时列出受试者平均每日用药量。
（3）按公斤体重或体表面积计算剂量的药物，应列出单位公斤体重或单位体表面积的剂量，因为可以更好提示药物与不良事件和实验室异常的相关性。
1.4.1.2 受试人群例数及特征
简单描述总用药例数及受试人群的有关特征，包括疾病的严重程度，是否住院治疗，是否有肝、肾功能损害，是否有合并症，合并用药情况，受试者所在地区。提供不同适应症的人口学特征。
1.4.2不良事件1.4.2.1 一般不良事件
总结与比较试验药与对照药不良事件情况：（1）不良事件种类；（2）严重程度；（3）持续的时间；（4）处理情况；（5）转归。不良事件应包括与治疗相关和不相关者。
常见的与用药相关的不良事件相关因素包括剂量，按公斤体重或体表面积剂量，用药方法，治疗周期，总剂量，年龄、性别、种族等人口学特征，合并用药，肝肾功能等基线特征，有效性结果，药物浓度。
1.4.2.2 死亡
所有死亡病例均应列出，包括治疗结束后短期内死亡病例，或之后发生的与临床试验可能相关的死亡。根据各个临床试验和汇总临床试验中的死亡率情况，对死亡病例应该逐个审查和分析，考虑总体死亡率和特殊原因致死情况，分析死亡与用药相关的不良事件相关因素的关系。如将死亡原因归于合并症应非常慎重。
1.4.2.3 严重不良事件
列出所有严重不良事件及发生率并分析与相关因素的关系，尤其是长期用药情况。
1.4.2.4重要不良事件
导致停药的不良事件首先假定与药物治疗有关，然后对停药原因进行分析，应该进行不同研究组间停药率的比较。分析重要不良事件与相关因素的关系。
1.4.2.5 不良事件分析按器官系统分类
严重不良事件、重要不良事件的因果关系和危险因素评价，通常非常复杂。按有关的事件进行分组，对于理解安全性全貌有较为重要的价值；按器官系统总结和分析不良事件便于理解药物与事件的相关性，不良事件按器官系统总结并冠以器官系统名称，按不良事件发生率的降序排列。
如果不良事件以综合征的形式出现，应另栏总结。
1.4.2.6 不良事件分析
分析不良事件与药物的相关性。受试药和对照药的所有不良事件均应进行分析，比较受试组和对照组不良事件的发生率，最好结合事件的严重程度及因果判断分类进行。必要时，还应分析其与给药剂量、给药时间、基线特征及人口学特征的相关性。
描述不良事件应采用标准化术语。
合并安全性分析（Pooled Safety Analyses）是常用的一种分析方法，在人群、试验设计、剂量、用药周期、不良事件检查方法相同情况下采用。
可以采用合并安全性分析的临床试验包括：
l 对照研究。合并是大多数常见不良事件信息的最佳来源，并且能区别药物相关的不良事件与自发事件。
l 所有研究。合并有利于罕见不良事件的评价。
l 特定的用药途径、或用药方案、或特定的伴随用药的所有研究。
l 通过自愿问卷调查或直接提问得出不良事件的临床试验。
l 地区相同的临床试验。
上述情况中前两种情况最为常用。
在一些情况下，使用合并安全性分析并不能提供有价值的信息，如不良事件发生率在不同临床试验间差别很大，或一些情况非常难以解释，合并有可能掩盖真实的差异。不适宜采用合并安全性分析者，可以采用个别研究分析方法(individual study report)。
1.4.3 实验室检查指标评价简述临床试验中实验室检查参数的主要变化，包括血细胞检查、血液生化、尿液分析和其他适宜的数据，重点从下述三个层面进行描述：
l 出现实验室指标异常数值的受试者人数；
l 重要的（包括导致停药）实验室指标异常；
l 实验室指标数值的集中趋势（如组均值或中位值）。
上述情况中对前两者的评价可能更有临床意义。
评价实验室指标时，应注意各实验室检查值的一致性，并对合并情况进行说明。
分析实验室指标变化的意义和可能与研究药物的关系，如分析与用药剂量、药物浓度的关系，继续用药是否转为正常以及是否需要合并用药；分析实验室指标异常与上述不良事件相关因素的关系。
1.4.4与安全性相关的症状体征和其他发现提供与安全性相关的症状、体征、心电图、影像检查结果等的总结，其分析方法同实验室指标分析方法。
1.4.5特殊人群的安全性1.4.5.1 内在因素
总结内在因素与个体化治疗或病人管理有关的安全性数据。用儿童作为受试人群时，应分析儿童用药的安全性。
1.4.5.2 外在因素
总结外在因素与个体化治疗或病人管理有关的安全性数据。
1.4.5.3 药物相互作用
药物与药物，或药物与食物的相互作用在临床药理学部分总结。但是与安全性相关部分应在此总结。
1.4.5.4 孕妇及哺乳期妇女
总结所有的孕妇和哺乳期妇女用药的安全性信息。
1.4.5.5 药物过量
总结并讨论与药物过量相关的信息，包括症状/体征、实验室发现、治疗措施、解毒剂等。如有可能，应提供解毒剂和透析的疗效信息。
1.4.5.6 药物滥用
总结动物和人体发生依赖可能性的信息。提供易感人群相关信息。
1.4.5.7 停药与反跳
总结与停药和反跳作用相关的临床试验结果，如病情加重等，应分析是否与停药有关。提供用于评价疗效减退或反跳作用的试验数据与分析结果。
1.4.5.8 对操作控制能力的影响或对认知能力的损害
1.4.6 上市后数据如果药物已经上市，申请人应提供上市后临床数据的总结。
2、临床试验文献总结本部分为依据文献资料（国外、国内）撰写，其格式与内容要求同“临床试验总结”部分。
(二) 临床试验总体评价撰写时应注重以下几方面的内容：
l 描述和解释研究药物的全部临床试验进展情况；
l 评价临床设计与实施的质量，包括临床试验管理规范的执行情况；
l 简述临床阳性发现；
l 依据相关的临床试验结论，提供获益与风险评估；
l 提供与有效性或安全性有关的问题，并说明这些问题是如何评价和解决的；
l 探索尚未解决的问题，说明其不影响审评的理由，并提供解决这些问题的计划；
l 解释一些重要的或不常见的处方信息。
1、立题分析目的是提供支持立题假设的依据。
重点分析与讨论下述问题，并提供对研究药物立题的结论性评价。
（1）研究药物药学分类确证；
（2）研究药物拟治疗、预防或诊断的目标适应症；
（3）研究药物的科学背景；
（4）简述临床试验项目（包括进行中或将要进行的临床试验，以及提交申请的基础）及计划使用的国外临床试验数据；
（5）对研究设计和实施过程进行分析时，注意与现行理论及试验研究进展是否一致。如不一致，应做出相应分析。说明是否考虑到法规的要求和注册部门的建议。
2、生物药剂学总体评价目的是为剂型确定提供依据。由于剂型设计与有效性和安全性直接相关，因此，应分析拟上市剂型与生物利用度相关的重要问题，如剂型、剂量、拟上市剂型与临床试验用剂型的异同、食物对用药的影响等，并提供相应的结论。
3、临床药理学总体评价通过对研究药物的药代动力学、药效学和体外试验相关数据的分析与评价，为临床试验提供依据。在分析过程中应考虑所有相关的数据，说明其对结论的支持程度。
4、有效性总体评价提供研究药物目标适应症人群的临床有效性数据分析，说明这些数据对目标适应症和处方信息的支持程度。
有效性评价应该综合考虑下述因素：
（1）受试人群特征。包括人口学特征、疾病分级、其他潜在的重要变异、从研究中排除的重要的人群，以及儿童人群或老年人的入选情况。讨论受试人群和上市后拟用人群的区别。
（2）试验设计。包括病人入选情况，给药时间及观察周期，对照组与终点的选择，在使用不常用的临床试验终点时，应慎重。在使用替代研究终点时，应有证据表明所应用的替代终点是适当的。
（3）采用等效性或非劣效性检验来证明有效性的试验，应提供检验界值设置合理的证据。
（4）统计分析方法和任何对结果产生影响而需要解释的问题。
（5）试验结果与文献有明显的差异时，应分析和说明产生差异的原因。
（6）在所有受试者人群和不同亚群，每个适应症的疗效与剂量、用药方法的关系。
（7）来自其他地区临床数据的支持程度；
（8）长期用药的药物，应考虑长期疗效和耐药产生的情况；
（9）疗效与血药浓度相关的证据；
（10）试验结果的临床意义；
（11）如果采用替代终点，说明临床获益程度；
（12）如果特殊人群的有效性所依据的临床试验依据不充分，其有效性应该根据总人群的效果外推来判断。
5．安全性总体评价重要的安全性分析应考虑：
（1）与研究药物的药理学分类相关的不良反应；
（2）特殊的不良反应（如QT间期延长）；
（3）与动物毒理和产品质量相关的不良反应信息；
（4）试验组与对照组的受试人群特征和药物的暴露程度。由于安全性数据的局限性，以其预测产品上市后的安全性，应做出适当的评价；
（5）常见的不良反应，仅对高发不良反应进行简要讨论。严重不良反应、重要不良反应和具有重要临床意义的实验室指标异常，应对其发生的绝对人数和发生率进行分析与评价；
（6）试验结果与文献有明显的差异时，应做出相应的解释；
（7）分析受试者亚群中（人口学因素、体重、合并症、合并用药、遗传基因多态性等）任何不良事件发生率的差异；
（8）不良反应与用药剂量、用药间隔、用药周期及给药方法的关系；
（9）长期用药的安全性；
（10）预防、减轻或处理不良反应的方法；
（11）过量反应、反跳现象、药物依赖性、滥用情况；
（12）上市后世界范围内临床应用的情况；任何已经证实的新的，或不同的安全性问题；管理部门对安全性问题的反应；
（13）其他地区的试验数据对本试验的支持程度。
6、获益与风险评估将前述的生物药剂学、临床药理学、有效性和安全性结论综合，进行研究药物总体的获益与风险评估。在分析时关注如下问题：
（1）每个目标适应症的有效性。
（2）明显的安全性问题以及所能采取的防范措施。
（3）量效关系，剂量与毒性的关系，适宜的剂量范围，以及用药方法。
（4）不同人群（年龄、性别、种族、器官功能状态、疾病的严重程度，遗传多态性）的安全有效性。
（5）不同年龄组儿童的安全性数据。
（6）任何已知和潜在的食物-药物、药物-药物相互作用的危险因素，并提供研究药物的推荐用法。
（7）对操作控制能力的影响。
三、名词解释1、种族因素（Ethnic Factors）：是指与种族或按相同的特征和生活习惯群聚的大量人群相关的因素。
2、内在因素（Intrinsic Factors）：是有助于限定和确证某一亚群的因素，它可能对临床数据能否从一个地区外推到另一地区产生影响。内在因素包括：遗传多态性、年龄、性别、身高、体重、瘦体重（又名去脂体重）、器官功能不全。
3、外在因素（Extrinsic Factors）：是指与居住的环境、文化和行为特征有关的因素。包括地区的社会和文化特点（如医疗现状）、饮食、吸烟、嗜酒、污染情况、光照情况、社会经济状况、用药的依从性，更为重要的是不同地区进行临床试验的可信度以及临床试验设计和实施的实际情况。
4、严重不良事件（Serious Adverse Event）:指在任何剂量时发生的非预期的以下临床事件：死亡；危及生命；需要住院治疗或延长目前的住院治疗时间；导致持续的或显著的功能丧失，或导致先天性畸形或出生缺陷。
5、重要不良事件（Significant Adverse Event）:指的是除严重不良事件外，任何导致采用针对性医疗措施（如停药、降低剂量和加用其他重要治疗）的不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常。
四、参考文献1、 The Common Technical Document For The Registration Of Pharmaceuticals For Human Use Efficacy – M4e ：Clinical Overview And Clinical Summary Of Module 2 .
五、著者《化学药物申报资料的撰写格式和内容的技术指导原则》课题研究组
化学药物申报资料撰写的格式和内容的
技术指导原则
——临床试验资料综述
目 录
化学药物申报资料撰写的格式和内容的技术指导原则
——临床试验资料综述
一、概述按照《药品注册管理办法》附件二的要求，化学药品注册申报时应提供的第28项申报资料为“国内外相关的临床试验资料综述”。
目前国内尚无该综述撰写的指导性文件。现参考人用药品注册技术要求国际协调会议（简称ICH）申报资料中通用技术文件（The Common Technical Document）临床部分的相关技术要求，在充分考虑国内药品注册现状的基础上，制定“临床试验资料综述”撰写的技术指导原则（以下简称本指导原则），其格式和内容与“化学药物申报资料撰写的格式和内容的技术指导原则”系列指导原则中“主要研究结果的总结及评价”和“临床试验报告撰写的格式与内容”技术指导原则相衔接。
临床试验资料综述，是药品注册所必需的临床信息的总结与评价，包括临床试验与文献总结和临床试验总体评价两部分。在不同注册类别和不同注册阶段，临床试验资料综述内容的侧重不同。
（一）临床试验与文献总结
是指与研究药物有关的临床试验与文献信息的详尽的事实性总结。根据国内注册实际，将临床试验与文献总结分为两部分：
（1）研究药物的临床试验总结；
（2）临床试验文献总结。
不同注册分类药物，其临床试验文献总结可有所不同：
（1）国内外均未上市的药物，如果有相关的临床文献资料，应提供尽可能完善的临床试验文献总结；如果确系没有相关的临床试验文献资料，应进行说明，但应提供与临床试验密切相关的生物药剂学研究或文献总结。
（2）国外上市、国内尚未上市药物，应提供尽可能详细的国内外临床试验文献总结，同时该总结应尽可能包括上市后临床应用信息。
（3）已有国家标准品种，应提供简要的临床试验文献总结，同时，该总结应尽可能包括上市后临床应用信息。
（二）临床试验总体评价
系根据临床试验总结、临床试验文献总结、临床试验报告的信息，结合非临床试验的相关信息进行综合评价，在分析与评价的基础上权衡利弊，得出相应结论。
（三）在不同注册阶段，所提供的临床试验资料综述的内容有所不同
申报临床时，应提供临床试验文献总结和临床试验总体评价；
申报生产上市时，除提供临床试验文献总结和临床试验总体评价外，还应提供研究药物的临床试验总结。
围绕立题，申请人应提供完善的临床信息总结和评价，充分体现出药物研发系统性的特征，内容衔接应有逻辑性，思路应清晰。
二、临床试验资料综述撰写的格式与内容（一）临床试验与文献总结临床试验总结和临床试验文献总结，均采用下述框架和逻辑顺序撰写：
l 生物药剂学研究总结
l 临床药理学研究总结
l 临床有效性总结
l 临床安全性总结
l 研究报告列表与文献
另外，本资料的撰写应为临床试验方案及说明书内容提供相应的依据。
1、临床试验总结1.1生物药剂学研究总结目的是为剂型设计提供依据。
首先列出试验结果或文献，包括：（1）体外溶出度研究；（2）生物利用度（BA）或生物等效性（BE）研究或文献。
然后依据上述试验及文献进行总结，重点为：
l 处方和工艺改变对体外溶出度、BA和BE影响的证据；
l 食物对BA与BE影响的证据；
l 体外溶出与BA相关的证据；
l 不同剂型BA、BE比较。
最后，根据对药物体外溶出度研究与文献、BA或BE研究或文献的分析，提供剂型确定的思路和依据。
1.2临床药理学研究总结临床药理学研究（或文献）的目的是为临床试验提供指导。根据以下撰写内容，首先列出试验结果及文献结果，然后进行总结。
（1）人体生物材料研究（或文献），重点为通透性研究（如肠道吸收、血脑屏障通过情况）、蛋白结合情况、肝脏代谢情况、与代谢有关的药物相互作用情况等。
（2）人体药代动力学（PK）研究、药效学（PD ）研究。总结不同受试人群、内在因素（Intrinsic Factors）和外在因素（Extrinsic Factors）对PK和PD的影响，为不同目标适应症人群（如儿童、老年患者、肝肾功能不全患者）用药剂量及剂量调整提供依据。
（3）桥接研究。总结和分析地区或种族间有效性信息，提供国外桥接研究的证据。
1.3临床有效性总结分别叙述研究药物对每个申报适应症的有效性。列出与有效性评价有关的临床试验，包括量效关系研究、有效性比较研究、远期有效性研究、不同人群的有效性研究等结果。
对试验设计的重点与特殊点进行分析，如随机化、双盲、对照药选择及依据、受试者选择、试验设计的特殊点、主要及次要研究终点、用药及观察周期以及既定研究结果的分析方法等。
必要时可引用非临床试验数据和临床药理学数据，如支持用法用量的依据等。
具体撰写过程中，宜采用文字、图、表等适宜的方式。有多个临床试验的药物，应总结所有有效性的数据，包括支持结论和不支持结论的数据。通常采用两种分析方法：一为临床试验结果汇总分析，一为临床试验结果间的比较。只有单个临床试验的药物，仅就单个临床试验的有效性数据进行总结。
总结的具体内容包括：
1.3.1受试人群简要描述基线水平人口学和其他特征，包括疾病特征（严重程度、持续时间）、治疗情况、入选与排除标准；不同受试人群基线水平的差异；受试人群与上市后拟用人群的不同；对脱落病人数、时间、原因进行评估。
1.3.2有效性研究结果及比较撰写重点如下：
（1）对所有的用于有效性评价的临床试验结果（包括不支持该研究结论的结果和阴性结果）进行分析和比较。分析的重点为：研究终点、对照组、用药及观察周期、统计方法、受试人群、剂量等。
（2）临床试验之间比较的重点为主要研究终点。如主要研究终点涉及不同的变量或时间点时，应对从所有临床试验中获取的重要信息进行综合比较。
（3）提供疗效的置信区间。
（4）设计相同的临床试验结果间有重要的不同时，应该描述和讨论。
（5）如果进行临床试验荟萃分析，应该说明其设计和分析方案。
（6）桥接研究。总结和分析地区或种族间有效性信息，提供桥接研究的证据。
1.3.3不同受试人群间结果比较目的是了解不同人群间治疗结果是否一致。
进行多个临床试验间的横向比较分析，评价人口学因素（年龄、性别和种族）和其他既定的或相关的内在因素或外在因素对疗效的影响。受试者为儿童的临床试验，应常规分析儿童人群的有效性。
1.3.4与推荐剂量和给药方法相关的临床信息参考非临床试验结果，总结药代动力学、药理毒理学研究、对照临床试验与非对照临床试验数据，提供支持推荐剂量（首剂剂量、最大剂量、个体化用药指导等）和给药方法的依据。
1.3.5长期疗效与耐受性问题目的是为了解研究药物长期疗效情况，是否存在耐受性问题。
提供有长期疗效数据的病人数量以及药物暴露时间的临床资料，分析随着用药时间的延长其疗效持续或减弱的数据。此类分析应主要针对有对照的临床试验，尤其是那些收集长期疗效的数据的研究。在长期疗效观察的临床试验中，应考虑早期治疗中断或改用其他治疗方法对有效性结果的影响。
1.4临床安全性总结总结所有与安全性相关的临床试验数据与文献数据。只要使用过至少一次受试药物的受试者均应列入安全性分析。
从以下四个方面，整理与安全性有关的数据：
l 用药/暴露情况（用药剂量、用药时间、用药病例数）。
l 一般不良事件和实验室检查异常。
l 严重不良事件和重要不良事件。
l 不良反应。
1.4.1用药/暴露情况首先列出分析数据，包括非临床试验与文献、与临床安全性相关的临床结果、特殊安全性问题。
1.4.1.1用药/暴露程度
对各期临床试验中的药物暴露程度进行总结。在撰写过程中应对下述几点进行考虑：
（1）如果存在多种用药剂量或用药周期，应按特定的剂量和周期对受试者数量进行归纳。
（2）不良事件与药物剂量相关时，列出所有受试者中单次最大用药剂量、最长持续用药时间的剂量、累计最大用药剂量。必要时列出受试者平均每日用药量。
（3）按公斤体重或体表面积计算剂量的药物，应列出单位公斤体重或单位体表面积的剂量，因为可以更好提示药物与不良事件和实验室异常的相关性。
1.4.1.2 受试人群例数及特征
简单描述总用药例数及受试人群的有关特征，包括疾病的严重程度，是否住院治疗，是否有肝、肾功能损害，是否有合并症，合并用药情况，受试者所在地区。提供不同适应症的人口学特征。
1.4.2不良事件1.4.2.1 一般不良事件
总结与比较试验药与对照药不良事件情况：（1）不良事件种类；（2）严重程度；（3）持续的时间；（4）处理情况；（5）转归。不良事件应包括与治疗相关和不相关者。
常见的与用药相关的不良事件相关因素包括剂量，按公斤体重或体表面积剂量，用药方法，治疗周期，总剂量，年龄、性别、种族等人口学特征，合并用药，肝肾功能等基线特征，有效性结果，药物浓度。
1.4.2.2 死亡
所有死亡病例均应列出，包括治疗结束后短期内死亡病例，或之后发生的与临床试验可能相关的死亡。根据各个临床试验和汇总临床试验中的死亡率情况，对死亡病例应该逐个审查和分析，考虑总体死亡率和特殊原因致死情况，分析死亡与用药相关的不良事件相关因素的关系。如将死亡原因归于合并症应非常慎重。
1.4.2.3 严重不良事件
列出所有严重不良事件及发生率并分析与相关因素的关系，尤其是长期用药情况。
1.4.2.4重要不良事件
导致停药的不良事件首先假定与药物治疗有关，然后对停药原因进行分析，应该进行不同研究组间停药率的比较。分析重要不良事件与相关因素的关系。
1.4.2.5 不良事件分析按器官系统分类
严重不良事件、重要不良事件的因果关系和危险因素评价，通常非常复杂。按有关的事件进行分组，对于理解安全性全貌有较为重要的价值；按器官系统总结和分析不良事件便于理解药物与事件的相关性，不良事件按器官系统总结并冠以器官系统名称，按不良事件发生率的降序排列。
如果不良事件以综合征的形式出现，应另栏总结。
1.4.2.6 不良事件分析
分析不良事件与药物的相关性。受试药和对照药的所有不良事件均应进行分析，比较受试组和对照组不良事件的发生率，最好结合事件的严重程度及因果判断分类进行。必要时，还应分析其与给药剂量、给药时间、基线特征及人口学特征的相关性。
描述不良事件应采用标准化术语。
合并安全性分析（Pooled Safety Analyses）是常用的一种分析方法，在人群、试验设计、剂量、用药周期、不良事件检查方法相同情况下采用。
可以采用合并安全性分析的临床试验包括：
l 对照研究。合并是大多数常见不良事件信息的最佳来源，并且能区别药物相关的不良事件与自发事件。
l 所有研究。合并有利于罕见不良事件的评价。
l 特定的用药途径、或用药方案、或特定的伴随用药的所有研究。
l 通过自愿问卷调查或直接提问得出不良事件的临床试验。
l 地区相同的临床试验。
上述情况中前两种情况最为常用。
在一些情况下，使用合并安全性分析并不能提供有价值的信息，如不良事件发生率在不同临床试验间差别很大，或一些情况非常难以解释，合并有可能掩盖真实的差异。不适宜采用合并安全性分析者，可以采用个别研究分析方法(individual study report)。
1.4.3 实验室检查指标评价简述临床试验中实验室检查参数的主要变化，包括血细胞检查、血液生化、尿液分析和其他适宜的数据，重点从下述三个层面进行描述：
l 出现实验室指标异常数值的受试者人数；
l 重要的（包括导致停药）实验室指标异常；
l 实验室指标数值的集中趋势（如组均值或中位值）。
上述情况中对前两者的评价可能更有临床意义。
评价实验室指标时，应注意各实验室检查值的一致性，并对合并情况进行说明。
分析实验室指标变化的意义和可能与研究药物的关系，如分析与用药剂量、药物浓度的关系，继续用药是否转为正常以及是否需要合并用药；分析实验室指标异常与上述不良事件相关因素的关系。
1.4.4与安全性相关的症状体征和其他发现提供与安全性相关的症状、体征、心电图、影像检查结果等的总结，其分析方法同实验室指标分析方法。
1.4.5特殊人群的安全性1.4.5.1 内在因素
总结内在因素与个体化治疗或病人管理有关的安全性数据。用儿童作为受试人群时，应分析儿童用药的安全性。
1.4.5.2 外在因素
总结外在因素与个体化治疗或病人管理有关的安全性数据。
1.4.5.3 药物相互作用
药物与药物，或药物与食物的相互作用在临床药理学部分总结。但是与安全性相关部分应在此总结。
1.4.5.4 孕妇及哺乳期妇女
总结所有的孕妇和哺乳期妇女用药的安全性信息。
1.4.5.5 药物过量
总结并讨论与药物过量相关的信息，包括症状/体征、实验室发现、治疗措施、解毒剂等。如有可能，应提供解毒剂和透析的疗效信息。
1.4.5.6 药物滥用
总结动物和人体发生依赖可能性的信息。提供易感人群相关信息。
1.4.5.7 停药与反跳
总结与停药和反跳作用相关的临床试验结果，如病情加重等，应分析是否与停药有关。提供用于评价疗效减退或反跳作用的试验数据与分析结果。
1.4.5.8 对操作控制能力的影响或对认知能力的损害
1.4.6 上市后数据如果药物已经上市，申请人应提供上市后临床数据的总结。
2、临床试验文献总结本部分为依据文献资料（国外、国内）撰写，其格式与内容要求同“临床试验总结”部分。
(二) 临床试验总体评价撰写时应注重以下几方面的内容：
l 描述和解释研究药物的全部临床试验进展情况；
l 评价临床设计与实施的质量，包括临床试验管理规范的执行情况；
l 简述临床阳性发现；
l 依据相关的临床试验结论，提供获益与风险评估；
l 提供与有效性或安全性有关的问题，并说明这些问题是如何评价和解决的；
l 探索尚未解决的问题，说明其不影响审评的理由，并提供解决这些问题的计划；
l 解释一些重要的或不常见的处方信息。
1、立题分析目的是提供支持立题假设的依据。
重点分析与讨论下述问题，并提供对研究药物立题的结论性评价。
（1）研究药物药学分类确证；
（2）研究药物拟治疗、预防或诊断的目标适应症；
（3）研究药物的科学背景；
（4）简述临床试验项目（包括进行中或将要进行的临床试验，以及提交申请的基础）及计划使用的国外临床试验数据；
（5）对研究设计和实施过程进行分析时，注意与现行理论及试验研究进展是否一致。如不一致，应做出相应分析。说明是否考虑到法规的要求和注册部门的建议。
2、生物药剂学总体评价目的是为剂型确定提供依据。由于剂型设计与有效性和安全性直接相关，因此，应分析拟上市剂型与生物利用度相关的重要问题，如剂型、剂量、拟上市剂型与临床试验用剂型的异同、食物对用药的影响等，并提供相应的结论。
3、临床药理学总体评价通过对研究药物的药代动力学、药效学和体外试验相关数据的分析与评价，为临床试验提供依据。在分析过程中应考虑所有相关的数据，说明其对结论的支持程度。
4、有效性总体评价提供研究药物目标适应症人群的临床有效性数据分析，说明这些数据对目标适应症和处方信息的支持程度。
有效性评价应该综合考虑下述因素：
（1）受试人群特征。包括人口学特征、疾病分级、其他潜在的重要变异、从研究中排除的重要的人群，以及儿童人群或老年人的入选情况。讨论受试人群和上市后拟用人群的区别。
（2）试验设计。包括病人入选情况，给药时间及观察周期，对照组与终点的选择，在使用不常用的临床试验终点时，应慎重。在使用替代研究终点时，应有证据表明所应用的替代终点是适当的。
（3）采用等效性或非劣效性检验来证明有效性的试验，应提供检验界值设置合理的证据。
（4）统计分析方法和任何对结果产生影响而需要解释的问题。
（5）试验结果与文献有明显的差异时，应分析和说明产生差异的原因。
（6）在所有受试者人群和不同亚群，每个适应症的疗效与剂量、用药方法的关系。
（7）来自其他地区临床数据的支持程度；
（8）长期用药的药物，应考虑长期疗效和耐药产生的情况；
（9）疗效与血药浓度相关的证据；
（10）试验结果的临床意义；
（11）如果采用替代终点，说明临床获益程度；
（12）如果特殊人群的有效性所依据的临床试验依据不充分，其有效性应该根据总人群的效果外推来判断。
5．安全性总体评价重要的安全性分析应考虑：
（1）与研究药物的药理学分类相关的不良反应；
（2）特殊的不良反应（如QT间期延长）；
（3）与动物毒理和产品质量相关的不良反应信息；
（4）试验组与对照组的受试人群特征和药物的暴露程度。由于安全性数据的局限性，以其预测产品上市后的安全性，应做出适当的评价；
（5）常见的不良反应，仅对高发不良反应进行简要讨论。严重不良反应、重要不良反应和具有重要临床意义的实验室指标异常，应对其发生的绝对人数和发生率进行分析与评价；
（6）试验结果与文献有明显的差异时，应做出相应的解释；
（7）分析受试者亚群中（人口学因素、体重、合并症、合并用药、遗传基因多态性等）任何不良事件发生率的差异；
（8）不良反应与用药剂量、用药间隔、用药周期及给药方法的关系；
（9）长期用药的安全性；
（10）预防、减轻或处理不良反应的方法；
（11）过量反应、反跳现象、药物依赖性、滥用情况；
（12）上市后世界范围内临床应用的情况；任何已经证实的新的，或不同的安全性问题；管理部门对安全性问题的反应；
（13）其他地区的试验数据对本试验的支持程度。
6、获益与风险评估将前述的生物药剂学、临床药理学、有效性和安全性结论综合，进行研究药物总体的获益与风险评估。在分析时关注如下问题：
（1）每个目标适应症的有效性。
（2）明显的安全性问题以及所能采取的防范措施。
（3）量效关系，剂量与毒性的关系，适宜的剂量范围，以及用药方法。
（4）不同人群（年龄、性别、种族、器官功能状态、疾病的严重程度，遗传多态性）的安全有效性。
（5）不同年龄组儿童的安全性数据。
（6）任何已知和潜在的食物-药物、药物-药物相互作用的危险因素，并提供研究药物的推荐用法。
（7）对操作控制能力的影响。
三、名词解释1、种族因素（Ethnic Factors）：是指与种族或按相同的特征和生活习惯群聚的大量人群相关的因素。
2、内在因素（Intrinsic Factors）：是有助于限定和确证某一亚群的因素，它可能对临床数据能否从一个地区外推到另一地区产生影响。内在因素包括：遗传多态性、年龄、性别、身高、体重、瘦体重（又名去脂体重）、器官功能不全。
3、外在因素（Extrinsic Factors）：是指与居住的环境、文化和行为特征有关的因素。包括地区的社会和文化特点（如医疗现状）、饮食、吸烟、嗜酒、污染情况、光照情况、社会经济状况、用药的依从性，更为重要的是不同地区进行临床试验的可信度以及临床试验设计和实施的实际情况。
4、严重不良事件（Serious Adverse Event）:指在任何剂量时发生的非预期的以下临床事件：死亡；危及生命；需要住院治疗或延长目前的住院治疗时间；导致持续的或显著的功能丧失，或导致先天性畸形或出生缺陷。
5、重要不良事件（Significant Adverse Event）:指的是除严重不良事件外，任何导致采用针对性医疗措施（如停药、降低剂量和加用其他重要治疗）的不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常。
四、参考文献1、 The Common Technical Document For The Registration Of Pharmaceuticals For Human Use Efficacy – M4e ：Clinical Overview And Clinical Summary Of Module 2 .
五、著者《化学药物申报资料的撰写格式和内容的技术指导原则》课题研究组
已有国家标准化学药品研究
技术指导原则
目 录
一、前言……………………………………………………………… 2
二、已有国家标准药品研究的基本原则 ……………………… 2
（一）安全、有效和质量可控原则 ……………………………2
（二）等同性原则 …………………………………………… 3
（三）仿品种而不是仿标准原则 ……………………………5
三、质量控制研究 …………………………………………………6
（一）原料药制备工艺研究 ……………………………………… 7
（二）结构确证研究 ……………………………………………… 9
（三）制剂处方筛选及工艺研究 ………………………………… 10
（四）质量研究与质量标准 ……………………………………… 12
（五）稳定性研究 ………………………………………………… 16
四、安全性、有效性研究…………………………………………… 19
（一）口服给药制剂 …………………………………………… 20
（二）注射给药制剂 …………………………………………… 23
（三）局部给药制剂 …………………………………………… 24
五、参考文献 ………………………………………………26
一、前言
根据《药品注册管理办法》，已有国家标准药品的申请是指生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。
我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则涵盖了已有国家标准药品研究的一般性技术要求。本指导原则在此基础上，结合我国已有国家标准药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一般性原则，并重点阐述了在已有国家标准药品研制中相关技术要求之间的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制已有国家标准药品时能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则。
本指导原则适用于已有国家标准药品申请中的化学药品。在已有国家标准药品研发和评价中，建议参考本指导原则，对具体问题作具体分析，以保证研究的系统性、科学性。
二、已有国家标准药品研究的基本原则
（一）安全、有效和质量可控原则
无论创新药还是已有国家标准药品，对其安全性、有效性和质量可控性的要求是一致的，研发的根本原则都应围绕安全、有效和质量可控进行充分的研究。而已有国家标准药品的研究有别于创新药之处在于可以利用已上市产品的可获得资料，因此有可能减少相应部分的研究工作。
如果研制的已有国家标准药品与已上市产品的药学基础相同，即原料药的合成路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格等均一致；制剂的处方工艺相同，包括其中所用原料药、辅料的来源、规格等一致；并经验证研制产品与已上市产品质量一致、生物等效，则研制产品可以桥接已上市产品的安全性、有效性以及质量控制信息。对于原料药合成工艺、制剂处方工艺等与已上市产品不完全一致的情况，由于其中的一些差异可能导致药品安全性、有效性以及质量控制方面的不同，应通过必要的研究工作对产品质量以及安全性、有效性进行验证之后，才能采用已上市产品的安全性、有效性以及质量控制信息。
在进行已有国家标准药品的研制中，应通过系统的质量控制研究验证现有的国家药品标准是否适用于研制的产品，必要时应针对研制品种的自身特点，拟定个性化的注册标准以更好地控制产品质量；在有效性方面，应证明研制产品与已上市产品生物等效；在有关安全性的质量指标上，研制产品应不低于已上市产品，对于研制产品与已上市产品之间存在的药学方面的差异需要分析和/或验证是否会带来新的安全性问题。
（二）等同性原则
已上市产品的安全性、有效性已经得到验证，其安全性、有效性与质量控制指标之间的联系也较为明晰。因此，已上市产品是研制已有国家标准药品的重要参考。在研究思路上，首先要求证研制产品与已上市产品在质量上的“一致性”或“等同性”，在此基础上再进行必要的安全性和有效性的研究和验证。
如果研制的产品在原料药制备工艺、制剂的处方工艺等方面均与已上市产品一致、各项质量指标特别是有关产品安全性和有效性的质量指标均达到已上市产品的质量要求，可以认为研制产品与已上市产品“质量一致”。
如果研制产品的原料药合成工艺、制剂处方工艺等与已上市产品不完全一致，但存在的差异不至于导致产品质量发生明显的改变，同时也不会导致安全性、有效性的不同，仅可能导致质量控制项目及其限度等的改变，可以认为研制产品与已上市产品“质量等同”。
在已有国家药品标准品种的研发中，研制产品与已上市产品质量“一致”或者“等同”是前提，基于这一前提可以预测研制产品与已上市产品在安全性、有效性上的一致性。口服固体制剂一般可以用人体生物等效性试验进行验证，注射剂一般可以免除临床验证。如果难以判断研制产品与已上市产品质量“一致”或者“等同”，则需要审慎分析对药品安全性和有效性的影响，必要时应进行全面的安全性和有效性的研究，证明研制产品的安全性不低于已上市产品、疗效与已上市产品相当。
对比研究是证明研制产品和已上市产品质量“一致性”或“等同性”的重要研究方法。对于产品质量“一致性”或“等同性”的判断要基于对质量控制研究各个方面的系统地、综合地比较和评价，而不是基于部分质量指标的简单对比。
在安全性、有效性验证中，一般也需要采用对比研究的方法。不仅在生物等效性试验中需要采用已上市产品作为参比制剂，安全性研究中有时也需要和已上市产品进行对比。例如，在局部给药毒性试验中采用已上市产品作为对照药，可以帮助分析出现的阳性结果。
由于研制产品的安全性、有效性和质量控制信息主要来源于已上市产品，对比研究中参比制剂的选择需要慎重，选用产品质量较好、研究基础和临床应用基础较为可靠的已上市产品作为参比制剂对于保证研制产品的安全、有效和质量可控具有重要意义。基于已上市产品研究基础和临床应用基础有所不同，在选择参比制剂时一般遵循以下原则：如原发厂家生产的制剂已在我国上市，一般首选原发厂产品作为参比制剂；如不能获得原发厂产品，可以考虑选用研究基础较好、临床应用较为广泛的非原发厂产品作为参比制剂；也可以对不同厂家生产的同品种进行质量对比，优选质量较好的产品作为参比制剂。
（三）仿品种而不是仿标准原则
已有国家标准药品的研究目标是要达到与已上市产品安全性、有效性上的一致性，即研制产品的疗效与已上市产品相当、安全性不低于已上市产品。不同生产单位实现这一目标的药学基础可能不同，即可能会采用不同的原料药制备工艺、制剂的处方工艺，这可能导致产品质量控制方法的不同。因此，在已有国家标准药品的研究中，不能机械地套用已有的国家标准，需要遵循“仿品种而不是仿标准原则”，即在已有国家标准药品的研制中，以研制产品与已上市产品安全性、有效性一致为目标，针对具体品种制定个性化注册标准。
国家药品标准中收载的已上市产品的质量控制的项目、检测方法和限度等信息可以作为已有国家标准药品质量控制研究的基础。但是研究时应注意如下诸方面的问题，以根据研制产品自身特点有针对性地进行质量控制研究，必要时在现有的国家药品标准基础上自行拟定注册标准。
其一，研制产品和已上市同品种在原料药的制备工艺、制剂的处方工艺等方面可能不完全一致，因此在质量控制的项目、检测方法和限度等方面，已有的国家药品标准可能不完全适用于所研制的产品。
其二，药品质量的控制需要过程控制和终点控制相互结合。由于不同生产企业在药品生产过程中，对产品质量的过程控制方法不同，因此可能需要调整药品质量标准的项目设置、检测方法和限度等。
其三，统一的国家药品标准，例如
中国药典等，在检测项目等设置时主要是针对不同生产企业生产的同一品种质量控制的共性问题，难以兼顾各企业产品的个性。对于所研制产品中与安全性、有效性密切相关的个性化质量控制项目在国家药品标准中可能未做规定。
其四，我国目前有多种形式的国家药品标准，其中一些陈旧的标准存在项目不全、检测方法的灵敏度和准确度不足、限度设置不当等问题。随着检测技术的发展，药品标准中的检测方法也需要更新。
需要注意“仿品种而不是仿标准”原则中对于国家药品标准的修订完善仅指改变质量控制方法，不能因此而根本改变产品质量，也不能引起药品有效性的改变或者导致新的安全性问题。
三、质量控制研究
《化学药物质量控制研究技术指导原则》中所论述的质量控制研究的基本规律与基本原则、质量控制研究评价的基本原则不仅适用于新药，也适用于已有国家标准的药品。
为全面把握药品的质量特征，保证药品的安全性、有效性和质量可控性，无论新药还是已有国家标准的药品均需进行全面的质量控制研究。化学药物质量控制研究的基本内容包括原料药的制备工艺研究、原料药的结构确证、剂型的选择和处方工艺的研究、质量研究和质量标准的建立与修订、稳定性研究、包材的选择研究，其目的是获得药物的可工业化生产的生产工艺和能有效控制上市药物质量的标准。
在研制已有国家标准的药品时，如果原料药的制备工艺、制剂处方工艺与已上市产品一致，理论上二者的物质基础一致，则质量控制研究的内容可以适当简化，重点关注研制产品与已上市产品的各项质量指标是否相当，并针对研制产品质量控制的需要，分析是否需要在国家药品标准的基础上自行拟定注册标准。
如果原料药的制备工艺、制剂处方工艺等与已上市产品不一致，可能导致影响产品安全性、有效性的物质基础不一致，包括原料药的有关物质、残留溶剂的种类和含量不同，晶型、结晶水/结晶溶剂不同，辅料的种类和用量不同等。在这种情况下，对于产品质量“等同性”的判断，需要基于对质量控制研究各个方面的系统、综合的比较和评价，即需要参考新药的要求进行全面、系统的质量控制研究。主要研究内容包括原料药制备工艺研究、结构确证研究、制剂处方工艺研究、质量研究和稳定性研究等。
（一）原料药制备工艺研究
《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》所论述的原料药制备工艺研究的一般规律适用于研制已有国家标准的原料药。
如果研制产品与已上市产品的制备工艺一致，制备工艺研究资料中应提供已上市产品的详细制备工艺及其出处。需要注意研制产品与已上市产品的过程控制方法、起始原料和试剂、溶剂的来源及质量等是否一致。如不一致，应结合质量研究包括杂质分析、稳定性研究等分析对终产品质量的影响。
如果研制产品与已上市产品的制备工艺不一致，应参照《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》的要求进行全面的工艺研究。已有国家标准的原料药一般可直接申请生产，在制备工艺研究中还应注意以下方面：
1、工艺路线及工艺条件选择
工艺路线及工艺条件不同可能导致原料药中的有关物质、残留溶剂的种类和含量不同，因此对于已有国家标准的原料药，选择工艺路线除从收率、成本、“三废”处理、起始原料是否易得、是否适合大生产等方面进行分析外，还需要结合杂质的分析等综合考虑。
2、溶剂选用原则
制备工艺中一般避免使用第一类溶剂，控制使用第二类溶剂。对于已有国家标准的原料药，如果工艺中使用了第一类溶剂，需要提供充分的研究资料或文献资料以说明第一类溶剂在工艺中使用的不可替代性。
原料药中的有机溶剂残留量应符合《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》的规定。
3、工艺的优化和放大
在原料药的工艺研究中，工艺的优化与中试放大是原料药从实验室过渡到工业生产不可缺少的环节，是该工艺能否工业化的关键，对评价工艺路线的可行性、稳定性具有重要意义。
已有国家标准的原料药在申报生产时，应提供达到中试以上规模的工艺研究资料，以反映工艺优化研究和放大试验的基本情况。质量研究、稳定性研究等也需要采用中试以上规模生产的样品进行，以避免小试样品的研究结果不能反映由于扩大规模带来的质量、稳定性的问题。
（二）结构确证研究
《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》所论述的原料药结构确证的一般规律、研究内容及研究方法适用于已有国家标准的原料药。结构确证主要研究内容包括对骨架结构、构型、结晶水或结晶溶剂、晶型的确证。
如有合法来源的对照品，已有国家标准原料药的结构确证一般可以适当简化。进行结构确证研究时应根据化合物的结构特点、拟解决的结构问题，选择适当的测试方法。
骨架结构：可以通过红外光谱、核磁共振氢谱和碳谱、质谱等对比测试，具有紫外吸收的化合物可增加紫外光谱等进行确证。
构型：可以通过理化常数、手性拆分对比分析等结合骨架结构研究提供的信息进行确证。
晶型：可以通过熔点、红外光谱、粉末X－射线衍射、热分析等对比测试进行确证。
结晶水/结晶溶剂：可以通过元素分析、干燥失重和水分检查、红外光谱、热分析等对比测试进行确证。
已上市的原料药作为对照品，可以作为骨架结构、构型、结晶水/结晶溶剂、晶型确证的依据。其他来源的对照品仅限于作为骨架结构、构型确证的依据。
对于无法得到对照品的化合物，可以参照《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》中的有关要求进行研究。
（三）制剂处方筛选及工艺研究
《化学药物制剂研究基本技术指导原则》所论述的制剂处方筛选、制备工艺研究的一般原则适用于已有国家标准的制剂。
除遵循《化学药物制剂研究基本技术指导原则》的一般要求外，在已有国家标准制剂的研究中还需要注意以下方面：
1、处方研究
1.1处方前研究
对于已有国家标准的制剂，处方前研究应了解已上市产品的处方组成情况，为研制产品与已上市产品的处方一致性提供直接依据。
某些已上市产品的处方可能收载于PDR （Physician’s Desk Reference，医师案头手册）、产品专利、药品说明书及标签、国家药品标准或其他文献资料中。如果能够获得已上市产品的处方，应提供已上市产品的详细处方组成及其来源，在对该处方进行合理性分析后作为处方设计的依据。
如果无法获得已上市产品的处方，应按《化学药物制剂研究基本技术指导原则》要求进行详细的处方前研究，包括对原料药的理化性质和生物学特性、辅料的相关性质进行全面了解。也可对已上市产品进行处方分析研究，通过对已上市产品处方中使用的辅料种类和用量的初步分析，为研制产品的处方设计提供依据。
需要注意的是，研制已有国家药品标准的制剂通常采用外购原料药，其来源众多，质量存在差异。因此在选择原料药时，除其质量要符合国家药品标准要求外，还需观察具体项目的检测数据，择优选用。在辅料的选用方面，除非有证据显示已上市产品处方中使用了某些特殊辅料，否则通常优先选取安全性有保障的常用辅料，辅料的级别应符合给药途径的要求。
1.2处方筛选
如果有证据显示研制产品处方组成与已上市产品完全一致，包括所用辅料的规格均一致，可以免除处方筛选过程。
对于无法证明研制产品处方与已上市产品一致的，可参考《药物制剂研究基本技术指导原则》进行处方筛选，尤应注意针对不同剂型选择重点筛选指标。
1.2.1 口服给药制剂
口服固体制剂的辅料对活性成分的体外溶出/体内释放的影响可能导致药品安全性、有效性的差异，因此溶出度/释放度检查是重要筛选指标之一。研制产品和已上市产品的溶出/释放曲线的一致性和溶出均一性可以初步提示二者体内释放行为的一致性，依此可减少或避免生物等效性试验中不等效的风险。建议采用3种以上常用溶出介质（例如水、0.1mol/L盐酸和pH3-8的缓冲液）按药典常规方法进行溶出/释放曲线的对比，其中应包括国家药品标准中收载的溶出度/释放度检查方法。
1.2.2 注射给药制剂
与注射制剂安全性相关的指标例如有关物质、pH值、渗透压、溶液的澄清度与颜色等均是处方筛选的重要指标。
1.2.3 局部给药制剂
应结合使用部位、剂型特点等确定合理筛选指标。例如眼用制剂，由于用药部位的特殊性，有关物质、pH值、粘度检查等均是重要的筛选指标。透皮给药制剂的透过皮肤的能力是保证有效性的前提，与已上市产品进行体外释放度以及透皮试验等对比考察是处方筛选的重要内容。
2、制剂工艺研究
2.1工艺前研究
对于已有国家标准的制剂，工艺前研究应注重于了解已上市产品的制剂工艺情况，为研制产品与已上市产品的制剂工艺一致性提供直接依据。
如果能够获得已上市产品的制剂工艺，应提供已上市产品的详细的工艺过程及其来源，在对该工艺进行合理性分析后作为制剂工艺选择依据。
如果无法获得已上市产品的制剂工艺，则应按《药物制剂研究基本技术指导原则》要求，进行详细的工艺前研究。
2.2工艺研究
制剂工艺与已上市产品完全一致，可以免除制剂工艺研究。
无法证明制剂工艺与已上市产品一致的，应参考《药物制剂研究的技术指导原则》，结合剂型、原料药和辅料特点确定工艺，进行详细的制剂工艺研究。
确定工艺参数时，评价指标除常规指标外，重点指标的选择与处方筛选部分基本一致。
制剂处方和工艺研究应达到工业化生产规模。质量研究、稳定性研究等均需采用中试以上规模样品进行。
（四）质量研究与质量标准
已有国家标准药品的质量研究以及质量标准的制定，应遵循《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物杂质研究的技术指导原则》和《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》等的一般要求。在研究内容上，已有国家标准药品和新药是一致的。在研究方法上，如能获得已上市产品作为参比，通常可采用对比研究的方法。如果无法获得已上市产品，则应按照新药的技术要求进行全面和系统的研究。
1、质量研究
1.1质量研究项目的选择
已有国家标准药品的质量研究考察项目要求和新药一致。应依据国家标准中收载的检验项目确定研究内容，并结合品种具体情况分析国家标准中收载项目的全面性，必要时根据产品的特点适当增加标准中未予收载的项目。研究项目的选择应遵循《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》。
1.2质量研究方法的选择及方法学验证
对于国家药品标准中收载的项目，首先应考虑选用标准中收载的检测方法。方法学研究偏重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适用，对已确定的检测方法和检测条件的各控制参数（如柱子/板的种类、型号、流动相/展开剂组成、流速、检测方法、检测器种类、检测波长等）一般无需做进一步筛选研究。对于含量、溶出度、释放度等定量测定，重点考察方法的专属性、准确度、精密度；对于原料药的有关物质检查，重点通过采用合成中间体、粗品等考察方法的专属性；对于制剂的有关物质检查，重点通过破坏性试验等考察方法的专属性。
方法学研究结果若提示方法适用，则可沿用国家标准中的方法。若需要建立新的检测方法，则应进行相应的方法学验证，并证明新方法优于原方法。
对于国家药品标准中未收载的项目，检测方法建立和方法学验证的原则与新药一致，技术要求可参考化学药物质量控制研究相关指导原则。
1.3 质量对比研究
质量对比研究是判断研制产品与已上市产品质量 “一致性”或“等同性”的重要方法，可以全面了解产品的质量特征，为所研制产品注册标准的建立提供依据。
质量对比研究不能局限于采用三批研制样品与一批已上市对照样品按照国家药品标准进行简单的质量对比“检验”，质量对比研究的核心在于“对比的研究”，而不是“对比的检验”。质量对比研究在已有国家标准药品研发中具有多方面的作用，例如：
（1）产品质量验证：通过质量对比研究可以分析研制产品与已上市产品在有关安全性、有效性的重要指标上的一致性，为预测二者安全性和有效性的一致提供依据。
对于有关物质检查，由于原料药制备工艺、制剂处方工艺的不同，研制产品的杂质种类和已上市产品可能不同，此时可以按照《化学药物杂质研究技术指导原则》的一般要求进行对比研究，分析研制产品和已上市产品中杂质的种类和含量情况。如果研制产品中杂质的含量超出了国家标准规定，或者研制产品中含有已上市产品中未含有的新杂质，则需要分析杂质的安全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试验。如果国家标准中未规定杂质检查或限度，研制产品的杂质含量不能明显高于已上市的同品种的杂质实测值，杂质种类也不得更多，否则也需要分析杂质的安全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试验。杂质研究的具体要求可以参照《化学药物杂质研究技术指导原则》。
对于口服固体制剂特别是主药属难溶性药物的口服固体制剂，通过进行体外溶出/释放曲线的比较，可以提示研制产品和已上市产品的体外溶出特性是否一致，从而减少出现生物不等效的可能性。
（２）检测方法验证：如研究发现国家药品标准中一些检测方法不适用于研制产品，为进一步验证是检测方法存在问题，还是研制产品自身存在质量问题，可以采用已上市产品进行对比研究。
（３）为制订注册标准提供依据：某些国家药品标准中检测项目不够全面或者根据研制产品的自身特点需要增加某些检测项目时，通过建立方法并和已上市产品进行质量对比，有助于对研制产品质量的了解。由于没有充分的安全性和有效性研究资料作为依据，这些项目的限度往往难以确定。通过对已上市产品进行检测，可以帮助确定部分项目的限度。
由于一些国家药品标准无法获得，通过对研制产品和已上市产品进行全面的质量对比研究，可以为研制产品注册标准的建立提供检测方法、项目设置和限度方面的依据。
2、质量标准的制订
质量标准的制定应遵循《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》等的要求。
质量标准的制定应基于对质量控制研究的综合分析和评价，首先明确研制产品是否可以执行国家药品标准。若国家药品标准不适用于研制产品，则需要根据质量控制研究的相关结果，按照《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》等论述的一般原则，建立研制产品的注册标准。
研制产品的注册标准和国家药品标准相比可以在项目设置、检测方法以及限度方面有所不同：
（1）项目设置：根据产品特点和质量控制的需要，应该增加必要的检测项目。如，原料药的有机溶剂残留量、有关物质检查；静脉注射制剂的细菌内毒素或热原检查；难溶性药物制成的口服固体制剂的溶出度或释放度检查等。
（2）检测方法：经研究发现国家药品标准中收载方法不适用于研制产品时，或者经研究证明新建方法较国家药品标准中收载的方法在检测专属性、灵敏度、准确性、稳定性、耐用性等方面有明显提高，更有利于控制产品质量时，注册标准中可采用新建检测方法。如果研究结果提示新建方法与国家药品标准中收载方法相比无明显优点时，因国家药品标准已经过较长时间和多家单位的验证，建议仍采用国家药品标准中收载方法。
（3）限度：检测方法不改变，而仅改变限度时，限度的改变应有利于控制产品质量。当检测方法改变，限度随之改变时，需要进行详细的研究以说明限度的改变不影响产品质量的控制。
研制产品的注册标准应不低于已有的国家药品标准。
（五）稳定性研究
已有国家标准药品的稳定性研究要求与新药一致，应遵循《化学药物稳定性研究的技术指导原则》。
已有国家标准药品的稳定性信息（贮存条件、有效期、降解产物等）可通过药品说明书、质量标准和其他公开发表的文献资料获知。在进行稳定性研究时，可参考这些信息进行试验设计。
研制产品的稳定性不得低于已上市产品的稳定性，这是缩短稳定性研究时间、参考已上市产品稳定性研究结果确定研制产品有效期的前提。
1、基本要求
稳定性研究的基本要求已在《化学药物稳定性研究的技术指导原则》中已进行了详细的阐述。已有国家标准药品的稳定性研究还具有如下特点：
1.1样品
用于稳定性研究的样品应达到中试以上规模。
包装材料可在分析已上市产品包装材料的特点、与主成分的相容性等基础上进行选择，并与拟上市包装材料相同。
1.2考察时间
已上市产品的稳定性研究结果、有关文献资料如能提示化合物及制剂的稳定性较好，并且研制产品的稳定性试验结果与此吻合，可以作为已有国家标准药品稳定性研究的支持和补充，由此在申请注册时长期稳定性试验的时间可短于拟申请的有效期。
1.3试验条件
根据已上市产品的稳定性信息以及国家药品标准和说明书中规定的贮存条件，分析确定初步的试验条件。
2、试验内容
稳定性研究的具体试验内容和方法可以参考《化学药物稳定性研究的技术指导原则》。试验内容与新药基本相同，包括影响因素试验、加速试验、长期试验。
2.1影响因素试验
原料药制备工艺的不同可能导致晶型、结晶水/结晶溶剂及杂质等的不同，从而引起稳定性的改变。制剂的处方工艺的不同对稳定性也有直接的影响。因此，对于已有国家标准药品，应进行影响因素试验，以全面考察产品对光、湿、热等的稳定性，为包装材料、贮存条件的选择提供依据，同时为加速试验、长期试验条件选择提供依据，也为制剂处方工艺的确定提供依据。
2.2加速试验
已有国家标准药品加速试验的要求与新药相同，应在选定的试验条件下进行6个月的考察。
2.3长期试验
长期试验时间的选择应依据产品稳定性情况、与已上市产品稳定性的比较情况、拟定有效期等综合考虑。申请注册时，一般应提供不少于6个月的长期稳定性研究资料。
3、结果的评价
3.1包装材料的确定
根据稳定性研究结果确定包装材料。
3.2贮藏条件的确定
应结合自身产品的稳定性研究结果，尤其是长期试验的试验条件和试验结果来确定。已上市产品的贮藏条件是确定研制产品贮藏条件的重要依据和参考。
3.3有效期的确定
已有国家标准药品有效期的确定原则与新药相同，即有效期应综合加速试验和长期试验的结果，必要时进行适当的统计分析确定，最终有效期一般根据长期试验的结果确定。
如果长期试验时间较短，可以结合已上市产品的稳定性信息及有效期、研制产品与已上市产品的质量对比研究结果和稳定性试验结果等确定初步的有效期。
四、安全性、有效性研究
已上市产品的安全性、有效性已经过非临床研究、临床试验的验证，故研制已有国家标准药品一般无须重复进行系统全面的上述研究。但由于存在研制产品的制备工艺、制剂处方工艺等难以与已上市产品完全一致等因素带来的安全性、有效性的担忧，故应进行相应的验证性研究以证实研制产品的安全性不低于已上市产品、疗效与已上市产品相当。
安全性、有效性研究和评价应注意以下问题。
第一，早期已上市药品可能缺乏充分的研究，说明书不完善，临床使用信息欠缺，缺少系统的再评价，本身存在安全性、有效性方面的问题。因此在立题时要对已上市产品整体情况进行充分调研和了解，特别是分析安全有效性和质量可控性方面的信息是否完整、适应症定位是否合理，判断是否有开发的必要性和可行性。对于安全性、有效性信息欠缺的品种，应进行相应研究加以完善。
第二，在研发过程中，应通过系统、全面的质量对比研究分析研制产品和已上市产品质量之间存在的差异，并分析这些差异对药品安全有效性的影响以及影响程度。必要时应进行动物或人体试验，进一步验证药品的安全性和有效性。这些情况包括：研制产品和已上市产品的杂质种类显著不同，研制产品的杂质含量明显高于已上市产品；体外研究不足以说明两者在体内的一致；产品处方中使用了与已上市产品不同的存在安全性担忧的辅料或辅料使用量超出常规用量等。
第三，安全性、有效性研究的试验方法应进行充分验证，可参照已有的化学药物安全性、有效性研究的相关指导原则进行。
生物等效性试验是已有国家标准药品临床研究中的主要内容，可参照《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》进行。
由于不同制剂本身的特性，不同因素的变更对产品质量的影响程度不同，因此安全有效性研究考虑的侧重点不同，对于已有国家标准药品，在进行安全性、有效性研究和评价中应结合不同给药途径和剂型考虑。
（一）口服给药制剂
1、有效性研究
口服药物的释放、吸收行为与药物的有效性直接相关。影响制剂释放吸收的因素主要来自药物活性成分和药物制剂两个方面。如活性成分的溶解性和渗透性、制剂的溶出度或释放度等。
由于体内吸收环境的复杂性，体外试验难以模拟真实的体内吸收情况，因此，对于口服制剂，一般要求在体外溶出/释放一致的前提下进一步验证其体内释放吸收行为与参比制剂等效。
2、安全性研究
在原料药质量合格的前提下，其他可能引起口服制剂安全性问题的原因主要包括：不明确辅料种类或质量是否符合口服给药的要求、辅料用量超过已知的安全范围、活性成分生物利用度高于已上市药品而可能产生不良反应等，存在上述情况应通过动物试验和/或临床试验验证。
3、不同类型口服制剂研究要求
不同类型的口服制剂在体内释放吸收的特点不同，进行研究的内容也有所不同。
3.1 口服固体制剂
主要包括片剂、胶囊剂、颗粒剂等。
口服固体制剂在体内要经过崩解、溶出、吸收等过程（指经消化道吸收、全身起作用的制剂，消化道局部起作用的制剂不包括在内），所以制剂上的差异有可能最终影响药物的体内过程，进而导致生物利用度的改变。因此，对此类制剂，通常应进行人体生物等效性试验。
对于在水中易溶的药物加上水溶性辅料制成的可溶颗粒、泡腾颗粒等，如溶化性检查符合《中国药典》附录规定，一般可以不进行人体生物等效性试验。
对于口服缓控释制剂，与普通制剂相比,影响口服缓控释制剂的释放、吸收行为的因素更为复杂，必须进行人体生物等效性试验。
3.2 口服液体制剂
主要包括口服溶液、混悬液、乳剂等。
溶液型制剂例如口服溶液剂、糖浆剂等，活性成分以分子或离子形式分散在溶液中, 不经体内的释放、溶出过程，因此其吸收受制剂因素影响较小。如果此类制剂在服用时以均一溶液进入体内，溶液中活性成分的浓度和已上市产品相同，且制剂中不含有影响胃肠道转运、吸收和活性成分体内稳定性的辅料，一般可以不进行人体生物等效性试验。
口服混悬液,活性成分是以不溶性颗粒悬浮于液体中,需经体内的释放、溶出过程,因此应进行人体生物等效性试验。口服乳剂，如果乳化技术等因素导致产品吸收和体内分布的变化，通常应进行人体生物等效性试验。
3.3 复方口服制剂
多个活性成分的复方制剂，因为各个成分理化性质不同，处方工艺对各成分释放的影响也可能不同，因此不能保证一个成分的体内释放吸收行为能够提示其它成分的体内行为，原则上应证实每一个活性成分的生物等效性。对其中每个活性成分生物等效性试验的要求应同单方制剂。
（二）注射给药制剂
1、有效性研究
该类制剂一般以溶液状态给药，不存在活性成分从制剂中释放溶出的过程，也不经过环境复杂的胃肠道吸收，一般不必通过考察活性成分的释放和吸收来验证其有效性。对于某些注射剂，如采用了可能对活性成分的吸收产生影响的辅料或者影响活性成分转运、分布等制剂技术，则需要对其释放、吸收行为进行考察。
2、安全性研究
注射剂安全性的影响因素主要来自两方面：
（1）原料药的质量，特别是所含的杂质，往往直接影响制剂的安全性。应保证研制产品所用原料药质量和已上市产品所用原料药质量一致，必须符合注射用要求。
（2）所采用的各种辅料如金属络合剂、抗氧剂、助溶剂、抑菌剂等以及制剂的理化性质如pH值、渗透压等可能导致安全性问题。
所用辅料应符合注射用要求。辅料用量应在常规用量范围，超过常规用量使用的辅料，应有相关安全性文献资料或试验资料以支持其用量。
3、不同类型注射剂研究要求
3.1 注射用无菌粉针、注射液、大输液
直接以水性溶液进入体内的注射剂，因其活性成分已充分溶解，直接吸收进入血液，因此无须考察药物释放溶出行为，主要对其原料药和辅料的安全性给予关注。
如研制产品的处方工艺与已上市产品一致，并且原料药质量、辅料规格和质量也一致，一般可不进行非临床研究和临床研究。
如研制产品的处方工艺与已上市产品不一致，但原料药质量一致，所用辅料均为注射制剂常用的辅料，辅料用量在常规用量范围内，制剂工艺为常规工艺，一般认为对研制产品安全性影响较少。当不能排除辅料与辅料之间、辅料与主药之间存在相互作用时，需进行相应的非临床安全性研究，主要包括动物的全身过敏试验、溶血试验及局部刺激试验等。如果研制产品使用了非注射制剂常用的辅料，或其用量超过常规用量范围，或制备工艺为特殊工艺，为验证处方工艺对产品安全性的影响，需先进行非临床安全性研究，再进行临床研究。
按化学药品管理的含有中药成分的复方制剂，由于其中的中药成分组成复杂，杂质情况不清楚，应参考中药注射剂的有关技术要求进行相应的非临床和临床研究。
3.2 改变体内分布代谢的特殊注射剂
某些特殊注射剂，如脂质体、乳剂、微囊（球）等，其质量和活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大，引起药物在体内分布和消除的差异，这类制剂需要进行非临床研究和临床研究。非临床研究包括非临床药代动力学和毒理研究。
（三）局部给药制剂
1、有效性研究
局部给药制剂通常需要经过药物从制剂中释放，随后通过皮肤/粘膜屏障渗透吸收，最后到达靶器官产生预期的药理作用过程，因此应通过考察其活性成分的释放吸收行为验证产品的有效性。
影响活性成分释放吸收的因素包括与药物活性成分相关的因素和制剂相关的因素。需要考虑药物活性成分能否在局部从制剂中释放溶出，尤其应关注活性成分的粒径分布、处方中所用促渗剂、表面活性剂及基质的成分和数量等直接影响到药物渗透吸收的因素。
2、安全性研究
由于局部用药后出现的局部刺激性和/或过敏性能明显改变药物渗透通过皮肤/粘膜屏障的能力，进而可能导致药物的安全有效性发生改变，因此局部给药制剂一般要求进行非临床局部安全性试验研究。对于经皮肤和粘膜给药等制剂还应考察其过敏性。当已经进行的安全性试验研究结果提示药物具有一定毒性时，应与已上市产品进行安全性对比研究。具体技术要求可参见《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》。
对局部过量吸收可能导致系统毒性的局部起效药物，如某些系统毒性大的药物，还应进行全身暴露量研究。可通过测定血、血浆和/或尿中药物浓度等方法来考察该制剂全身吸收带来的安全性问题。
3、不同类型局部用制剂研究要求
局部给药制剂种类繁多，其给药途径包括皮肤、鼻、口腔、眼、直肠、阴道等，其剂型类型有溶液制剂、半固体制剂以及固体制剂等。对其安全性和有效性的验证应结合给药部位、剂型以及释药机制等综合考虑。
一般将局部给药制剂按作用方式的不同，分为局部吸收产生全身疗效和仅在局部发挥作用两类。
3.1 产生全身疗效制剂
一般应进行动物局部刺激性和/或过敏性试验研究，并以已上市产品为参比制剂，以药代参数为指标进行人体生物等效性试验，同时注意观察药物可能引起的局部和全身不良反应。
3.2 产生局部疗效制剂
处方工艺与已上市产品完全一致的研制产品，一般可不进行局部刺激性和/或过敏性试验研究以及临床研究。
处方工艺与已上市产品不一致的研制产品，如有证据（体外释放或局部吸收试验等）证明该差异不影响药物的安全有效性，可仅进行局部刺激性和/或过敏性试验研究。如难以证明处方工艺之间的差异不影响药物的安全有效性，应进行局部刺激性和/或过敏性试验研究及临床研究。
五、 参考文献
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11. Roger L. Williams, Md et al, Equivalence approaches, Clin Pharmacol Ther 2002; 72:229-37
六、著者
已有国家标准化学药品技术指导原则课题研究组
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发表于 2014-7-5 11:04:59
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