【小扒】EGFR靶点单抗药—爱必妥主打

仲夏秋夜云

靶点介绍：EGFR是原癌基因c-erbB1的表达产物，是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一。该家族包括HER1（erbB1，EGFR）、HER2（erbB2，NEU）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4）。HER家族在细胞生理过程中发挥重要的调节作用。
目前，针对EGFR所开发的分子靶向药物主要分两类:
　　1）小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，如吉非替尼（Gefitinib，也称为易瑞沙/Iressa，阿斯利康）和厄罗替尼（Erlotinib，也称为特罗凯/Tarceva，罗氏制药)，抑制EGFR胞内区酪氨酸激酶活性；
　　2）单克隆抗体(mAb)，如西妥昔（Cetuximab，也称为爱必妥/Erbitux，默克公司）和帕尼单抗（Panitumumab，也称为维克替比/Vectibix，安进公司)，与EGFR胞外区结合，阻断依赖于配体的EGFR活化。上述药物通过不同途径阻断EGFR介导的细胞内信号通路，从而抑制肿瘤生长、转移和血管生成，并促进肿瘤细胞凋亡，提高放化疗敏感性。

通用名：西妥昔单抗（Cetuximab）
商品名：尔必得舒®（Erbitux®）、爱必妥
开发商：BSM（百时美施贵宝）
适应症：直肠癌
经销商：西妥昔单抗在北美由英克隆公司和必施妥施贵宝公司制造和贩售，在全球其他地区则由默克药厂销售
药物背景：爱必妥（西妥昔单抗）是第一个获准上市的靶向单克隆抗体，用于治疗转移性结直肠癌，大肠癌。在转移性结直肠癌的一线治疗中，爱必妥与FOLFOX联合应用达到了迄今报道的最高缓解率(81%)。
　　爱必妥(Erbitux，IMC-C225)是2004年2月FDA批准上市的抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体。爱必妥与放疗结合用于治疗局部区域性早期头颈部鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma of the head and neck，SCCHN)，与伊立替康合用治疗EGFR突变阳性、伊立替康化疗无效的转移性结直肠癌。
　　由于爱必妥通过竞争性抑制EGF和TGFα等配体与EGFR的结合，从而达到抑制细胞生长，诱导凋亡。但是如果患者存在EGFR信号通路下游的K-ras基因激活突变或B-raf基因激活突变，使用爱必妥几乎没有效果。
公司背景： ImClone原大股东为BSM，持股率为17%。2008年其被Lilly(礼来)全资收购（BSM竞争失败）。西妥昔单抗为BSM、ImClone共有专利、Yeda（以色列魏兹曼学院的创业园）、赛诺菲共有专利。
2007年专利纠纷谈判结果：Yeda（以色列魏兹曼学院的创业园）为该Erbitux专利(866)在美国的唯一拥有者，而在其他国家则由Yeda和赛诺菲共同拥有。 专利涉及 Erbitux（单克隆抗体靶向表皮生长因子受体）与赛诺菲的抗癌药的结合使用。根据纠纷解决协议，英克隆(Im clone)和赛诺菲将分别向Yeda支付6000万美元的现金，英克隆将获得使用866专利技术的全球许可。作为回报，英克隆将向Yeda支付在美国内外销售额基础上的一位数特许权使用费，并向赛诺菲支付在美国境外销售额基础上的一位数特许权使用费。
相关专利总结：
20世纪80年代，Yeda资助以色列魏兹曼科学研究所的三位科学家从事抗EGFR单克隆抗体Erbitux的研究工作，Yeda于1995年申请Erbitux的专利（US 6217866）。
2001年USPTO将Erbitux的知识产权专利判给Imclone（当时持股人为BSM，所以BSM拥有部分专利权，现在Imclone被礼来收购）公司，但2006年这一决议被推翻，Yeda拥有Erbitux的知识产权专利，Imclone公司和赛诺菲公司（三位研究者之一的Schlessinger  Joseph将其转给安万特，安万特后又给Imclone公司）共支付1.2亿美元专利费用。 安进公司与Abgenix公司合作，利用Abgenix公司的XenoMouse技术生产完全人源IgG2抗EGFR单克隆抗体- Panitumumab。2006年安进公司22亿美元收购Abgenix公司获得Panitumumab全部产权，包括1996年的CA 2616914、EP 1709970）和WO 9824893，同时安进公司还购买了Yeda的专利用来完全覆盖Panitumumab的知识产权。  

以上事件证明，这个圈子真的很小，其实都是一家人。

默克公司于1995年也申请了抗EGFR单克隆抗体的专利，其拥有Erbitux在美国和加拿大以外的市场销售权。  
泰欣生是目前我国唯一获准上市的治疗恶性肿瘤的功能性单抗药物，首次打破了国外垄断，其专利为ZL 95118826.7。  
此外，国内的上海张江生物技术公司也拥有抗EGFR抗体专利(ZL 200510024158.3)。

通用名：帕尼单抗（ Panitumumab ）
商品名： Vectibix
开发商：Amgen
适应症：直肠癌
药物背景：2005年底，安进公司及其合作伙伴Abgenix公司共同向FDA提交了该产品的生物制剂许可申请，用于治疗化疗失败后的转移性结直肠癌。
　　帕尼单抗是一种由XenoMouse技术生产的完全人源IgG2抗EGFR单克隆抗体，无鼠源蛋白。帕尼单抗于2006年9月被FDA批准上市，与氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康合用或在化疗后用于治疗EGFR阳性的转移性直结肠癌。
　　与其它抗EGFR抗体一样，帕尼单抗的作用机制也是通过阻断EGF和TGFα与肿瘤细胞上EGFR的结合，诱导EGFR的内化，进而消除EGFR介导的细胞效应。有研究表明，无论是高表达或低表达EGFR的肿瘤，帕尼单抗都能够有效抑制其生长。但是如果患者存在EGFR信号通路下游的K-ras基因激活突变或B-raf基因激活突变，使用帕尼单抗几乎没有效果。

编号： RG7160 anti-EGFR huMab
适应症：直肠癌
开发商：罗氏（基因泰克）
进展：临床I期结果公布
药物背景：
罗氏新一代抗体：蛋白质糖基化抗体

通用名：尼妥珠单抗注射液（Nimotuzomab）
商品名：泰欣生
开发商：北京百泰生物药业
适应症：直肠癌
批准文号：国药准字S20080001
批准时间：2006年4月
规格：50mg/瓶（10mL）
质量标准：已经拟定收录于2015版药典。有质量标准和活性检测

通用名：重组EGFR人鼠嵌合单克隆抗体注射液
开发商：中信国建
适应症：治疗K-RAS基因野生型、奥沙利铂和氟尿嘧啶类药物治疗无效的转移性结直肠癌
目前进展：临床II期

通用名：重组抗EGFR人鼠嵌合单克隆抗体注射液（两种规格）
开发商：齐鲁制药
受理号： CXSL1300104、 CXSL1300105
受理日期：2014-05-28
目前排名：207、209

幻影

同意。圈子实在太小。

LK8275610

辛苦了。。。。