FDA警告信-天津中安药业有限公司 （转自suns1234cn）

巴西木

天津中安药业有限公司有限公司 14/6/10
健康与人类服务卫生与人类服务部 l
公共卫生服务
食品和药物管理局
银春，MD 20993
警告信
认证邮件 WL： 320-14-09
回执
2014 年 6 月 10 日
李正恩总经理
天津中安药业有限公司
阜康路 188 号西青区天津 300384中国

亲爱的李正恩先生：

    您的药品生产设施我们 2013 年 9 月 23-27 日视察，期间天津中安药业有限公司，位于西青区阜康路 188 号天津市，一名调查员从美国食品和药物管理局 （FDA） 确定重大偏差的现行良好制造规范 （CGMP） 生产的活性药物成分 (Api)。这些偏差导致你的 Api 来掺假所指的一节的联邦食品、 药品和化妆品法案 》 (法)，21 u.s.c.351(a)(2)(B)，501(a)(2)(B)，在这中，使用的方法或设施或用于控制，他们的制造、 加工、 包装、 或持有不符合，或不经营或管理符合、 环磷酸鸟苷。

我们已详细检讨过贵公司的响应和注意到它缺乏足够的纠正措施。

我们的调查人员具体偏差检查中发现的包括但不是限于以下内容：

1.未充分完成，按照清洁设备和它的发行为 API 制造中使用的书面的程序，并保持适当的记录，对主要设备的使用。

    贵公司未能确保员工充分地清洗 （卡尔费休后使用。你 （卡尔费休设备清洗标准操作程序 (SOP 他 063-02-4.2.2.1 指令、 SOP--他 064-02 — — 指令 4.3.4.3 和 SOP--他 055-02 — — 4.2.1.1 指令)，要求员工目视检查后清洗过程设备。我们检查发现 （卡尔费休制造车间为 （卡尔费休与不同程度污染和外国里面物体，包括看起来像一支钢笔 （卡尔费休之一的遗骸。你的员工有标记此设备作为清洁。这些 （卡尔费休用于多个 Api 的制造。

另外，贵公司的生产系统做不维护设备日志或其他适当记录制造操作在单个的设备执行的文件。

我们注意到你的生产经营管理人员和质量单位 （区） 未能检测和纠正这些不足清洗的做法。

    你的反应是不足够的因为它不能解决这些不足各地的做法您的设施或对你积极的成分的质量的影响程度。另外，你不承诺，保持设备日志或记录制造业务在各个设备上执行的所有其他文件。

    针对这封信，你应该准备和执行纠正行动计划不足以解决和预防复发的这些不足之处。纠正措施计划应详细说明系统的改善措施，包括但不是限于，改进的管理监督清理行动，致力于保持单独的设备记录的 （例如，设备日志），和在清洗过程中的所有相关人员进行培训。你也应该表现出的充分性和有效性这一纠正行动计划。

2.未能进行适当更改控制来评估所有的变化，可能影响生产和控制的中间体或原料药。

a.贵公司未能识别、 记录、 评价和批准在生产中的几个变化。具体来说，该设备引用在流程图中药物主文件 （DMF） （卡尔费休制造 （卡尔费休 API 不同于实际使用的设备。二甲基甲酰胺 （卡尔费休流图表包含一个步骤 （卡尔费休如下 （卡尔费休步骤。公司官员说你的公司不再进行 （期间制造的这种 API 卡尔费休。你没有评估是否基于其对产品质量的影响，这种变化是适当或验证更改执行的有效性。此外，您无法进行变更控制调查或文档要求您更改控制 SOP SMP-QA 009-08 制造过程中的重大变化。

b.贵公司未能进行变更控制调查或文档中的重大变化（卡尔费休作为所做的更改所需的系统控制过程 SMP-QA 009-08。在(卡尔费休用于制造系统（卡尔费休Api，你连接（卡尔费休设备通过（卡尔费休软管连接到一个端口上（卡尔费休管道系统 （（卡尔费休） 控股入口处坦克 #V20129。此外，在（卡尔费休系统，用于制造的（卡尔费休USP，你迁（卡尔费休罐;你广泛地改变整个设施 ； 管道系统和您添加（卡尔费休股。此外，这两个系统的图纸也不当前。

在您的响应，你状态你修订并于 2012 年 6 月 20 日实施过程 SMP-QA-009-08"SMP 的变化控制"。虽然你以前曾训练你的员工在此过程中，例子描述以上表明，他们未能遵守它。您的响应不包含重要的细节上你将如何确保遵守程序 SMP-QA-009-08。此外，修订的程序指示它不适用于追溯性为其关键已更改没有足够的变化控制的现有设备。

对这封信的反应，你应进行回顾性评价的所有制造用的设备和程序所做的所有更改（卡尔费休和（卡尔费休Api。在产品质量上提供的这一评估报告和这些变化的影响。此外，描述贵公司将如何纠正缺陷的变更管理系统并确保全面执行和遵守在未来。

3.未能充分审查和调查产品偏差。

我们在视察期间，调查人员指出， （卡尔费休制造车间（卡尔费休，用于（卡尔费休包含大量的颗粒物质、 步骤， （卡尔费休流体和一根塑料管 （显然是从一支笔） 在底部的各种（卡尔费休。这些（卡尔费休被贴上标签的一样干净。残留物收集的样品，不足以允许进行充分的调查。你并没有主动调查前调查员的观察。你的调查由组成的高性能液相色谱法 （HPLC） 测定试验（卡尔费休，去年原料药制造中， （卡尔费休，即使样品的复杂混合体（卡尔费休阶段。你没有进一步的测试，进行后的高效液相色谱法分析样品的处理。

在您的响应，你说你修订程序 SMP-QA-007-03"SMP 的偏差"来解决这些问题。你在不足反应因为它不描述或解决这些问题或它们对你的 Api 的质量影响的程度。

在对这封信的反应，您应该提供您的偏差系统的评估。提供所有的偏差进行了纠正行动计划，以确保充分的调查。这包括，但并不限于，招聘合格的人员进行调查，提高培训计划、 维护足够数量的工作人员，进行及时的补救措施，以及提高偏差调查程序。

我们还注意到你不会没有充分的控制你证书 (Coa) 分析。你在外国的贸易办事处的员工生成 Coa 为您的产品，并向你的质量单位没有控制，或保留的所有这种 Coa 的记录。例如， （卡尔费休USP API，批处理 #（卡尔费休，进口到美国的比你在那批记录保留的一个不同的 COA。你应该调查这一重大记录缺陷，并确保所有的 Coa 您为您的产品发出的控制。它是你的责任，确保您的所有文档都是正确地控制和保持符合 Cgmp。

贵公司的不够资格的关键生产设备也是一个问题。具体来说，你也没有维持当前的技术图纸，任何（卡尔费休，或（卡尔费休生产设备的制造过程中使用（卡尔费休，和（卡尔费休Api。另外，资格文件为这些（卡尔费休不包括重要的安装验证参数等材料的施工，卷容量， （卡尔费休，配置/位置的（卡尔费休，或物质的（卡尔费休。你应该确保你的生产设备的接触表面不无功、 添加剂，或吸附的以防止对你的产品质量超过适当的限制的影响。

行政管理人员有责任确保质量、 安全和在您的工厂制造的产品的完整性。这种责任的一个基本部分确保及时调查和解决的问题，防止有缺陷的产品分布。FDA 强烈建议您执行管理层立即采取全球制造业务，以确保遵守 CGMP 法规综合评价. 作为这些努力的一部分，它是必须你建立了鲁棒的质量体系，并保证适当的管理操作和质量监督。你不会检测和防止上述不足做法能力，以及其他在巡视时，发现的缺陷表明您当前的质量系统在实现整体遵守 CGMP 无效。

因为在你的公司在继续 CGMP 的问题，我们建议你聘请第三方顾问与适当的 CGMP 专门知识评估贵公司的设备、 程序、 过程和系统，以确保这些 Api 您制造有适当的身份、 强度、 质量和纯度。


请说明一份指导文件题为"奥迪 Q7 良好制造实践指导的活性药物成分"（ICH CGMP 指导），人类使用，在国际会议上协调统一 (ICH) 的技术要求的主持下编制的药品注册描述了当前对原料药生产的良好制造规范 （CGMP）。指导的目的是帮助确保所有 Api 都符合标准的质量和纯度的主旨或他们是代表拥有。FDA 认为 ICH Q7，以及旨在实现相同的目标，并提供同等水平的质量保证，在确定是否一个公司的 Api 已制造、 加工、 打包，并举行的下一节 501(a)(2)(B) [21 USC 351(a)(2)(B)] 行为的现行良好制造规范的替代品中所概述的期望。要获取的非物质文化遗产 CGMP 指导文件供您参考，请参阅向 FDA 的网站的以下页面：http://www.fda.gov/cder/guidance/4286fnl.htm .

此外，我们提醒你你是需要提交任何添加、 删除、 或其他变化的信息在您药物主文件 （DMF） 向 FDA 21 cfr 314.420。此外，您需要通知授权参考的信息在您 DMF 中有关变化的每一个人。

这封信中提到的偏差不是一个包容各方的列表在您的设施存在的偏差。你是负责调查和决定确定了以上和预防其复发和其他缺陷的发生偏差的原因。

如果收到此警告信或其他原因，你正在考虑一个决定，能减少成品的药产品或由您的制造设施产生的活性药物成分的数量，FDA 要求你立即联系 CDER 的药物短缺程序当你开始你内部的讨论，在 drugshortages@fda.hhs.gov，这样，我们可以和你一起最有效的方法，使您的操作到遵守法律。接触药物短缺程序还允许您以满足你对报告不连贯性中制造你的药物可能有下 21 u.s.c.356C(a)(1)，和允许 FDA 来考虑，尽快，采取什么行动，如果有的话可能需要避免短缺和保护健康的病人取决于您的产品的任何义务。

直到所有的更正已完成，FDA 已经证实偏差和贵公司的遵守 CGMP 的更正，FDA 可能撤销批准的任何新的应用程序或补充清单你作为一个 API 制造商的公司。此外，您未能纠正这些偏差可能会导致在 FDA 拒绝在天津中安制药股份有限公司位于阜康路 188 号，西青区天津，中国进入下一节 801(a)(3) 法案 》，21 u.s.c.381(a)(3) 美国制造的物品入场。这些条款可能会受到拒绝接纳第一节 801(a)(3) 法案 》，21 u.s.c.381(a)(3)，在这的方法和他们制造中使用的控件不似乎符合 CGMP 所指的行为，21 美国法典第 351(a)(2)(B) 节 501(a)(2)(B)。

15 个工作日内收到的这封信，请通知你为纠正和防止复发的偏差，而采取的具体步骤写在这个办公室并提供证明文件的复印件。如果您不能在十五个工作天内完成纠正措施，说明延迟和完成的日期，你会有更正的理由。此外，如果你不再制造或分发的 Api 的问题，提供的日期和原因你停止了生产。请确定您的响应与飞 # 3003671775。


请将您的回复：

约瑟夫 · 杜兰
合规官
FDA CDER OC OMPQ DIDQ
10903 新罕布什尔州大道
白橡木建设 51，房间 4237
银春，MD 20993


真诚，
/S/
Thomas 斯格罗夫，J.D.
代理主任
办公室的制造和产品质量
办公室的法规遵从性
药物评价与研究中心

天津中安药业有限公司网页介绍

    位于天津市西南部，好似一颗熠熠生辉的明珠，镶嵌在中国环渤海经济区的中心地带。公司始建于1988年，2002年进行改制，定名为天 津中安药业有限公司。 公司占地面积8.2万平方米，建筑面积3.16万平方米，绿地1.33万平方米。员工600余人，其中中高级以上专业技术人员50余人。主要生产10种化 学合成原料药，包括咖啡因、茶碱、氨茶碱、甲硝唑、苯酰甲硝唑、硝苯地平、噻硝唑、烟酸占替诺等，年生产能力已达4000吨，销售收入近2.5亿元。主导 产品为咖啡因和甲硝唑。

在 市场经济的大潮中，中安药业创造了一个个新的突破。不仅在本领域的国内市场业绩骄人，更是将发展的势头推向了广阔的国际市场。公司拥有自营进出口权，产品 90%以上出口国际市场，其中60%直销国际著名的大型制药公司和饮料公司，销售网络遍及欧美、港澳台、东南亚、中西亚、俄罗斯等30多个国家和地区。
作为用户，最关心的是我们的产品质量和我们对产品质量的保证能力。为此，公司建立了一套完整的质量保证体系并配备了 具有世界先进检测仪器的中心化验室， 该化验室已经通过了天津出入境检验检疫局的“出口产品生产企业实验室”的审查批准，可自行进行食品级产品出口的检验。 公司的生产车间均为独立专用车间，避免了产品之间的相互交叉污染，并严格按照现有GMP标准进行生产运行，因而，公司的产品质量在国内外一直享有很高的声 誉。
自2000年以来，公司先后通过了国家药品GMP、ISO9001：2008、FDA的认证。并获得了天津市高新技 术企业和天津市市级技术中心的称号。 两大拳头产品——咖啡因和甲硝唑均获得了欧盟COS证书及其美国FDA的DMF注册，咖啡因通过了美国FDA现场检查，还获得了来自日本厚生省的“外国制 造者认定证”，并且进行了BRC、KOF-K、Halal 等的国际食品安全认证。
回眸廿年一瞬间，追寻梦想未等闲。中安人用智慧收获了中安品牌，用执着印证了“谦虚谨慎，同心奋进，乘势而上，再创辉煌”的企业精神。并将在不断丰富和完善中发展壮大， 为人类的健康事业做出更大的贡献。[1]
地址：中国天津市西青区复康路188号
Tianjin Zhongan Pharmaceutical Co., Ltd. 6/10/14

Department of Health and Human Services	Public Health Service Food and Drug Administration
	Silver Spring, MD  20993

Warning Letter

CERTIFIED MAIL                                                                         WL: 320-14-09
RETURN RECEIPT REQUESTED

June 10, 2014



Mr. Li Zhengen
General Manager
Tianjin Zhongan Pharmaceutical Co. Ltd.
No. 188 Fukang Road
Xiqing District
Tianjin 300384
China

Dear Mr. Li Zhengen:

During our September 23-27, 2013 inspection of your pharmaceutical manufacturing facility, Tianjin Zhongan Pharmaceutical Co. Ltd., located at No. 188 Fukang Road, Xiqing District, Tianjin, China, an investigator from the U.S. Food and Drug Administration (FDA) identified significant deviations of current good manufacturing practice (CGMP) for the manufacture of active pharmaceutical ingredients (APIs). These deviations cause your APIs to be adulterated within the meaning of Section 501(a)(2)(B) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (the Act), 21 U.S.C. 351(a)(2)(B), in that the methods used in, or the facilities or controls used for, their manufacture, processing, packing, or holding do not conform to, or are not operated or administered in conformity with, CGMP.

We have conducted a detailed review of your firm’s response and note that it lacks sufficient corrective actions.

Our investigator observed specific deviations during the inspection, including, but not limited to, the following:

1.    Failure to adequately complete and follow written procedures for cleaning equipment and its release for use in API manufacture, and to maintain adequate records of major equipment usage.

Your firm failed to ensure that employees adequately cleaned (b)(4) after use.  Your (b)(4) equipment cleaning standard operating procedures (SOP-HE 063-02 - instruction 4.2.2.1, SOP-HE 064-02 – instruction 4.3.4.3, and SOP-HE 055-02 – instruction 4.2.1.1), require that employees visually inspect equipment after the cleaning process.  Our inspection found (b)(4) in the manufacturing workshop for(b)(4) with various levels of contamination and foreign objects inside, including what looked like the remains of a pen in one of the (b)(4). Your employees had labeled this equipment as clean. These (b)(4) are used for the manufacture of multiple APIs.

In addition, your firm’s production system did not maintain equipment logs or other documents that adequately record manufacturing operations performed on individual pieces of equipment.

We note that your production operation supervisors and Quality Unit (QU) failed to detect and correct these deficient cleaning practices.

Your response is inadequate because it does not address the extent of these deficient practices throughout your facility, or the impact on the quality of your active ingredients. Additionally, you do not commit to maintain equipment logs or other documents that record all of the manufacturing operations performed on individual pieces of equipment.

In response to this letter, you should prepare and implement a corrective action plan sufficient to  address and prevent the recurrence of these deficiencies. The corrective action plan should detail the systemic improvements to be made, including, but not limited to, improved management oversight of cleaning operations, commitment to maintain individual equipment records (e.g., equipment logs), and training all relevant personnel in cleaning procedures. You should also demonstrate the sufficiency and effectiveness of this corrective action plan.

2.    Failure to conduct adequate change control to evaluate all changes that could affect the production and control of intermediates or APIs.

a.    Your firm failed to identify, document, evaluate, and approve several changes in production. Specifically, the equipment referenced in the flow chart in Drug Master File (DMF) (b)(4) for the manufacture of (b)(4) API differed from the equipment actually used. The DMF (b)(4) flow chart contains a step for (b)(4) that follows the (b)(4) step.  Firm officials stated that your firm no longer conducted the (b)(4) during the manufacture of this API. You did not evaluate whether this change was appropriate based on its impact on product quality, or validate the effectiveness of change implementation. In addition, you failed to conduct a change control investigation or document the significant changes in your manufacturing process as required by your change control SOP SMP-QA 009-08.

b.    Your firm failed to conduct a change control investigation or document the significant changes in (b)(4) systems as required by your change control procedure SMP-QA 009-08. In the(b)(4) system used for the manufacture of (b)(4) APIs, you connected an (b)(4) device via (b)(4)hose to a port on the (b)(4) system piping ((b)(4)) at the entrance to holding tank #V20129. Furthermore, in the (b)(4) system used for the manufacturing of (b)(4) USP, you relocated the (b)(4) tank; you extensively altered the piping system throughout the facility; and you added an (b)(4) unit. Also, the drawings for both systems were not current.

In your response, you state that you revised and implemented procedure SMP-QA-009-08 “SMP for Changes Control” on June 20, 2012.  Although you had previously trained your employees in this procedure, the examples described above show that they failed to comply with it.  Your response does not contain significant detail on how you will ensure compliance with procedure SMP-QA-009-08. In addition, the revised procedure indicates that it does not apply retroactively to existing equipment for which critical changes have been made without adequate change control.

In response to this letter, you should conduct a retrospective assessment of all changes you have made to equipment and procedures used in the manufacture of all (b)(4) and (b)(4) APIs. Provide the report of this assessment and the impact of these changes on product quality. Also, describe how your firm will correct the deficient change management system and ensure full implementation and compliance in the future.  

3.    Failure to adequately review and investigate product deviations.

During our inspection, the investigator observed that the (b)(4) manufacturing workshop (b)(4), used for (b)(4) steps, contained significant particulate material, (b)(4) fluid, and a plastic tube (apparently from a pen) in the bottom of the various (b)(4). These (b)(4) were labeled as clean.  The samples collected of the residues were insufficient to allow for an adequate investigation. You did not initiate an investigation prior to the investigator’s observation. Your investigation consisted of a high performance liquid chromatography (HPLC) assay test for (b)(4), the last API manufactured in that (b)(4), even though the sample was a complex mixture of (b)(4) phases. You conducted no further testing, and disposed of the sample after the HPLC analysis.

In your response, you state that you revised procedure SMP-QA-007-03 “SMP of Deviation” to address these issues. Your response in insufficient because it does not describe or address the extent of these problems, or their impact on the quality of your APIs.

In response to this letter, you should provide an assessment of your deviations system. Provide a corrective action plan to ensure adequate investigations are conducted for all deviations. This includes, but is not limited to, hiring qualified personnel to perform investigations, improving the training program, maintaining a sufficient number of staff, conducting timely remediation, and improving deviation investigation procedures.

We also note that you did not adequately control your Certificates of Analysis (COAs).  Your employees in the Foreign Trade Office generated and issued COAs for your products, and your Quality Unit did not control, or retain records of all such COAs. For example, the (b)(4) USP API, batch #(b)(4), was imported into the U.S. with a different COA than the one you retained on record for that batch.  You should investigate this significant recordkeeping deficiency, and ensure control of all of the COAs you issue for your products.  It is your responsibility to ensure that all of your documents are properly controlled and maintained in compliance with CGMPs.

Your firm’s inadequate qualification of critical production equipment is also a concern. Specifically, you did not maintain current technical drawings of any (b)(4), or the (b)(4) production equipment used in manufacturing of (b)(4), and (b)(4) APIs. In addition, the qualification documents for these (b)(4) did not include important installation verification parameters such as material of construction, the volume capacity, (b)(4), configuration/location of (b)(4), or material of (b)(4). You should ensure that the contact surfaces of your production equipment are not reactive, additive, or absorptive so as to prevent impact on the quality of your products beyond appropriate limits.

Executive management has the responsibility to ensure the quality, safety, and integrity of the products manufactured at your facility. A fundamental part of this responsibility is ensuring timely investigation and resolution of issues to prevent the distribution of defective products. FDA strongly recommends that your executive management immediately undertake a comprehensive evaluation of global manufacturing operations to ensure compliance with CGMP regulations.  As part of these efforts, it is imperative that you build a robust quality system, and assure proper management oversight of operations and quality.  Your inability to detect and prevent the above deficient practices, as well as other deficiencies found during the inspection, indicate that your current quality system is ineffective at achieving overall compliance with CGMP.  

Due to continuing CGMP issues at your firm, we recommend you engage a third party consultant with appropriate CGMP expertise to assess your firm’s facility, procedures, processes, and systems to ensure that the APIs you manufacture have the appropriate identity, strength, quality, and purity.


Please note that a guidance document entitled “Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients” (ICH CGMP guidance), prepared under the auspices of the International Conference on Harmonization (ICH) of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, describes current good manufacturing practice (CGMP) for the manufacture of APIs. The guidance is intended to help ensure that all APIs meet the standards for quality and purity they purport or are represented to possess. FDA considers the expectations outlined in ICH Q7, as well as alternatives intended to accomplish the same goals and provide an equivalent level of quality assurance, in determining whether a firm’s APIs have been manufactured, processed, packed, and held according to current good manufacturing practice under section 501(a)(2)(B) [21 USC 351(a)(2)(B)] of the Act. To obtain the ICH CGMP guidance document for your reference, please refer to the following page of FDA’s website: http://www.fda.gov/cder/guidance/4286fnl.htm.

Furthermore, we remind you that you are required to submit any addition, deletion, or other change to the information in your Drug Master File (DMF) to the FDA under 21 CFR 314.420. Additionally, you are required to notify each person authorized to reference the information in your DMF of the pertinent changes.

The deviations cited in this letter are not intended to be an all-inclusive list of deviations that exist at your facility. You are responsible for investigating and determining the causes of the deviations identified above and for preventing their recurrence and the occurrence of other deviations.  

If, as a result of receiving this warning letter or for other reasons, you are considering a decision that could reduce the number of finished drug products or active pharmaceutical ingredients produced by your manufacturing facility, FDA requests that you contact CDER's Drug Shortages Program immediately, as you begin your internal discussions, at drugshortages@fda.hhs.gov so that we can work with you on the most effective way to bring your operations into compliance with the law. Contacting the Drug Shortages Program also allows you to meet any obligations you may have to report discontinuances in the manufacture of your drug under 21 U.S.C. 356C(a)(1), and allows FDA to consider, as soon as possible, what actions, if any, may be needed to avoid shortages and protect the health of patients who depend on your products.

Until all corrections have been completed and FDA has confirmed corrections of the deviations and your firm’s compliance with CGMP, FDA may withhold approval of any new applications or supplements listing your firm as an API manufacturer. In addition, your failure to correct these deviations may result in FDA refusing admission of articles manufactured at Tianjin Zhongan Pharmaceutical Company Limited located at 188 Fukang Road, Xiqing District, Tianjin, China into the United States under Section 801(a)(3) of the Act, 21 U.S.C. 381(a)(3). The articles may be subject to refusal of admission pursuant to Section 801(a)(3) of the Act, 21 U.S.C. 381(a)(3), in that the methods and controls used in their manufacture do not appear to conform to CGMP within the meaning of Section 501(a)(2)(B) of the Act, 21 U.S.C. 351(a)(2)(B).

Within fifteen working days of receipt of this letter, please notify this office in writing of the specific steps that you have taken to correct and prevent the recurrence of deviations, and provide copies of supporting documentation. If you cannot complete corrective actions within fifteen working days, state the reason for the delay and the date by which you will have completed the corrections. Additionally, if you no longer manufacture or distribute the APIs at issue, provide the dates and reasons you ceased production. Please identify your response with FEI # 3003671775.


Please send your reply to:

Joseph Duran
Compliance Officer
FDA/CDER/OC/OMPQ/DIDQ
10903 New Hampshire Ave
White Oak Building 51, Room 4237
Silver Spring, MD  20993


Sincerely,
/S/               
Thomas Cosgrove, J.D.
Acting Director
Office of Manufacturing and Product Quality
Office of Compliance
Center for Drug Evaluation and Research

Page Last Updated: 06/16/2014
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青城/怒云

收到
等待复查{:soso_e117:}

wc15817088

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巴西木

FDA警告信-天津中安药业有限公司

三尺之冰

呵呵！学习了

追逐@追逐

学习学习   

bomengr

这个翻译太狗血了。

AZER

大家一起学习！

shifeng2012

看球不懂。

歪说歪有李

如下 这是谷歌 翻译的

警告信

挂号邮件WL：320-14-09
要求回执

2014年6月10日



李金正恩先生
总经理
天津中安药业有限公司
号富康路188号
天津市西青区
天津300384
中国

尊敬的李金正恩先生：

在我们9月23日至27日，2013检查您的制药生产基地，天津中安药业有限公司，位于188号复康路，西青区，天津市，中国，美国食品和药物管理局的调查员（FDA）确定显著偏差现行良好生产规范（cGMP）的活性药物成分（API）的制造。这些偏差会导致您的API将第501条联邦食品，药品和化妆品法案（该法案），21 USC（一）（2）（B）条所指的掺假351（A）（2）（B）所示，在所使用的方法中，或用于中，设备或控制它们的制造，加工，包装，或保持不符合，或不动作或施用符合， CGMP。

我们已经进行了贵公司的回应进行了详细审查，并指出它缺乏足够的纠正措施。

我们的研究人员在检查过程中观察到的特定的偏差，包括但不限于以下内容：

1，未能充分完成，并按照书面程序清洗设备及其释放的API的生产使用和维护的主要设备使用适当的记录。

贵公司未能确保员工充分清洗（二）（4）使用后。你（二）（4）设备的清洗标准操作规程（SOP-HE063-02 - 指令4.2.2.1，SOP-HE064-02 - 指令4.3.4.3，和SOP-HE055-02 - 说明4.2.1.1） ，要求员工在清洗过程后，目测检查设备。我们检查发现（B）（4）为制造车间（二）（4）各级的污染和异物在里面，包括了貌似笔的遗迹于一体的（B）（4）。你的员工都标有该设备的清洁。这些（B）（4）用于多个API中的用途。

此外，贵公司的生产系统并没有维持设备记录或其他文件，足可录制单个设备进行生产运营。

我们注意到，您的生产经营管理人员和质量单位（QU）未能检测和纠正这些缺陷的清洁方法。

你的反应是不够的，因为它没有在您的设备，或在你的有效成分质量的影响解决这些缺陷的实践程度。此外，你不承诺维持设备记录或记录所有对单个设备进行制造业务的其他文件。

在回答这封信，你应该准备并实施整改行动计划，足以解决和预防这些缺陷再次发生。纠正行动计划应详细系统性改进的地方，其中包括，但不限于清洗作业，提高了管理监督，坚守个人的设备记录（例如，设备日志），并培训所有相关人员在清洗过程。你也应该表现出这种纠正措施计划的充分性和有效性。

2，如果不进行适当的变更控制，以评估可能影响中间体或原料药的生产和控制的所有更改。

à。贵公司未能确定，记录，评估和批准一些改变生产。具体地，在药品主文件（DMF）（B）（4）对（b）的（4）的API的制造，从实际使用的设备不同的流程图中所引用的设备。的DMF（二）（4）的流程图包含（B）（4）下面的（B）（4）步骤的步骤。公司官员说，贵公司不再进行（B）（4）这个API的制造过程中。你没有评估的基础上对产品质量的影响这种变化是否适当，或验证的变化实施的有效性。此外，您没有进行变更控制调查或满足您的变更控制SOP SMP-QA009-08文档在制造过程中显著变化。

湾贵公司没有进行变更控制调查或文档中（二）显著变化（4）本所要求的变更控制程序的SMP-QA009-08系统。在用于（B）（4）的API，你通过连接（B）（4）软管的（B）（4）设备的端口的制造（二）（4）系统（B）（4 ）系统管路（（B）（4））的入口处，保温水箱＃V20129。此外，在使用（b）的（4）美国专利，则重定位（b）的（4）罐的制造（b）的（4）的系统;你广泛地改变整个设施的管道系统;你添加的（B）（4）单元。另外，附图为两个系统都没有电流。

在你的回应，你的状态，你修改并于6月20日，2012年实施的过程SMP-QA-009-08“SMP的变更控制”虽然你以前受过训练的员工在此过程中，上面显示所描述的例子，他们失败了遵守它。您的回应并不包含显著详细说明您将如何确保符合程序的SMP-QA-009-08。此外，修改后的程序表明，它并没有追溯至现有设备已没有足够的变化控制其变化的关键应用。

在回答这封信，你应该进行您对设备和程序中的所有（二）（4）及（b）（4）原料药生产中使用的所有变化的回顾性评估。提供该评估报告和对产品质量的这些变化带来的影响。此外，描述你的公司将如何纠正缺陷变更管理系统，确保全面执行和遵守的未来。

3，未能充分审查和调查产品的偏差。

在我们的检测中，研究者观察到，（b）的（4）的制造车间（二）（4），用于（B）（4）的步骤，包含显著颗粒材料，（B）（4）的流体，和一个塑料管（显然是从笔）在各（B）的底部（4）。这些（B）（4）被标记为干净。收集的残余物的样品不足以允许足够的调查。您并未提出之前，研究者的观察调查。您的调查包括了一个高性能液相色谱（HPLC）测定试验（b）上述（4）中，在制造的最后的API，（二）（4），即使该样品是一个复杂的混合物（b）（4）阶段。你进行任何进一步的测试，并在HPLC分析后置于样品。

在你的回应，你的状态，你修改程序的SMP-QA-007-03“SMP偏差”来解决这些问题。您在足够的反应，因为它并没有描述或解决这些问题的程度，或者其上的原料药的质量的影响。

在回答这封信，你应该提供你偏离系统的评估。提供纠正措施计划，以确保有足够的调查是针对所有偏差进行。这包括，但不限于，雇用合格的人员进行调查，完善的培训计划，保持员工数量充足，及时进行整治，改善偏差的调查程序。

我们还注意到，你没有足够的控制你的分析（分析证书）的证书。你在外贸局员工产生并发出检验报告书为您的产品，并且质量单位没有控制好，或保留所有这样的检验报告书的记录。例如，（二）（4）美国的API，批次＃（二）（4），被进口到美国具有不同的COA比你保留在记录该批次的人。你应该调查这个显著记录保存不足，并确保你发出你的产品检验报告书的控制。这是你的责任，以确保所有的文件都正确地控制和维护符合的cGMP。

关键生产设备的企业的资质不足也是一个问题。特别是，你没有保持目前的技术图纸的任何（二）（4），或在生产（二）（4）和（b）（4）的API使用的（B）（4）生产设备。此外，资质证明文件，这些（B）（4）不包括重要的安装验证参数，如材料的建设，体积容量，（二）（4），配置/位置（B）（4）或（b）的材料（4）。你应该确保你的生产设备的接触面都没有反应，添加剂，或吸收，以防止对您的产品超出适当范围质量的影响。

行政管理层有责任确保质量，安全，并在您的工厂生产的产品的完整性。这种责任的一个基本组成部分，是确保及时调查和问题的解决，以防止不合格品的分布。美国FDA强烈建议您执行管理层立即采取全球制造业务的全面评估，以确保符合CGMP法规。作为这些努力的一部分，它是你必须建立一个健全的质量体系，并确保作业质量和适当的管理监督。你无法检测和防止上述缺陷的做法，以及在检查中发现的其他不足之处，指出你目前的质量体系是无效的，在实现全面符合CGMP。

由于持续的CGMP问题，在你的公司，我们建议您聘请第三方咨询机构提供适当CGMP的专业知识来评估你的公司的工厂，程序，流程和系统，以确保您制作的API有适当的身份，实力，质量，纯度。


请注意，名为“Q7的良好生产规范指引活性药物成分”（ICH指导CGMP），为注册人用药品的技术要求国际协调会议（ICH）的主持下编写的指导性文件，介绍了当前良好生产规范（cGMP）的原料药的生产。该指南旨在帮助确保所有原料药符合标准的品质和纯度，他们声称或表示拥有。 FDA认为在ICH的Q7概述，以及替代品为了达到同样的目标，并提供质量保证同等水平，在确定是否一个公司的原料药已经生产，加工，包装的期望，并举行按现行良好生产规范根据第501（A）（2）（B）[21 USC351（A）（2）（B）该法。为了获得供您参考ICH的CGMP指导文件，请参考FDA的网站上的以下页面：http://www.fda.gov/cder/guidance/4286fnl.htm。

此外，我们提醒你，你必须在21 CFR314.420提交任何添加，删除或其他变更中的信息，您的药物主文件（DMF）使用本品。此外，你必须通知授权引用信息的的相关变化DMF每个人。

引用这封信的偏差并不打算是，在您的工厂存在偏差的一个包容各方的名单。你是负责调查和确定上述确定的偏差的原因，并防止其复发和其他偏差的发生。

如果由于收到这样的警告信或其他原因，你正在考虑，可以降低您的生产设施，您立即联系CDER的药品短缺计划FDA要求生产的成品药产品或活性药物成分的数量决定的，当你开始你的内部讨论，在drugshortages@fda.hhs.gov使我们能与您合作的最有效的方法，使您的操作成符合法律规定。接触药品短缺程序，您还可以应付任何义务，你可能在21 USC报告终止而在药物的制造356C（一）（1），并允许美国FDA考虑，尽快，什么样的行动，如果有的话，可能需要以避免短缺和保护谁取决于你的产品患者的健康。

直到所有的修正已经完成，FDA已经证实了偏差，你的公司是否符合CGMP的修正，FDA可能隐瞒任何新的应用程序或补充剂上市的公司作为原料药生产企业的批准。此外，你没有纠正这些偏差，可能会导致美国FDA根据第801拒绝入场天津中安药业有限公司生产的物品位于188复康路，西青区，天津市，中国到美国（一）（三）该法案，21 USC 381（A）（3）。这些文章可能须根据该法第（一）（3）第801，21 USC录取拒绝381（一）（3），在那在其生产所用的方法和控件没有出现符合第501（A）（2）（B）该法，21 USC所指CGMP 351（一）（2）（B）。

在收到这封信后十五个工作日内，请以书面形式已经采取了纠正和防止偏差的再次发生的具体步骤通知本办事处，并提供支持性文件的副本。如果你不能在15个工作日内完成整改措施，说明其延迟和通过它你就已经完成了改正期限的原因。此外，如果您已不再生产或问题分发的API，提供给您停止了生产日期和原因。请确定与FEI＃3003671775你的回应。


请将您的回复：

约瑟夫·杜兰
合规官
美国FDA/ CDER/超频/ OMPQ/ DIDQ
10903新罕布什尔州大道
白橡51号楼，4237室
银泉，MD20993


真诚的，
/ S /
托马斯·科斯格罗夫，麦
代理主任
生产和产品质量的办公室
合规办公室
药品审评中心和研究
最后更新日期：2014年6月16日
注：如果您需要帮助不同文件格式的存取信息，请参阅下载说明观众和运动员。

shabb007

这是网页自动翻译的吧。。。

明朗

。。。。。。学习

枫杨

呵呵，学习学习！

北方的狼

设备类的问题还是比较多

meikezjd

我大部分看不懂这里面的内容  我是太浅薄了吗

幻影

机翻作品。。

一沙一叶

有更好的翻译

xxgmp8

shifeng2012 发表于 2014-8-2 08:28
看球不懂。

看不懂球

xqliu

学习一下啦，谢谢提供分享。

davidcone

机翻，还不如直接看英文来的爽快