特殊性质药品生产区设计讨论

杏林中人

     2010版GMP对涉及特殊性质药品生产区的布局设计提出了明确要求。第46条有关生产区合理设计、布局与使用的6项具体要求中，其中4项主要针对特殊性质药品。由于条款原文对特殊性质药品的具体分类及品种无法具体列举，上下条款之间也存在交叉现象，不少企业在生产区布局设计过程中，对相关概念的理解发生偏差。笔者不揣谫陋，作如下讨论，请批评指正。
   一、关于青霉素类产品的厂区设计要求
   新版GMP 条款中提出，生产高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备，也就是说，对这两类特殊性质药品不但要做到厂房、生产设施与设备的专用，还必须保证其均为独立设置，不得与其它类别的产品共用同一栋厂房（同一建筑）以及共用生产设施与设备，包括各类生产设施也必须安装于独立的、与其它产品的生产设施不相混淆的建筑内。
   为满足某种需要而建立起来的机构、系统、组织等谓之设施。因此，药品生产企业经常将水处理系统、空气净化系统及电力保障等称之为共用设施。设备则指可供企业在生产中长期使用、并在反复使用中基本保持原有实物形态和功能的劳动资料和物质资料的总称。药品生产过程中较常使用的粉粹机、制粒机、压片机等即隶属于属于生产设备。 有人形象地认为，设施属于“动词”，而设备属于“名词”，但设施通常是固定的，而设备通常可以移动的。区分设施与设备的不同，主要是为了在实际进行特殊类别药品生产区建设时，能够做到既符合规范要求，又不至于造成“过度设计”，浪费资源。
   在实际进行生产区设计时，对生产厂房与设备的独立与专用大多没有异议，关键是对公用设施的独立与专用在理解上存在偏差。有人认为，将不同的车间净化空调机组安装在同一个空间，只要保证空气净化系统专用，就算是“独立”。仔细推敲GMP原文，就会发现，这种理解不够确切。独立的生产设施必须做到公用设施安装在独立的空间。笔者理解，对青霉素类产品，至少应做到其空气净化系统应安装在独立的建筑内，并保证其排风口远离其他空气净化系统的进风口。只有这样，才能最大限度的避免污染与交叉污染。
   二、关于非青霉素类β-内酰胺结构及性激素类避孕药品的生产区设计
   新版GMP条款中明确，生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空调净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开。对此项要求，笔者认为有以下三点需要注意：
   第一，理解特殊性质药品在生产区设计三个层级的要求。从新版GMP条款以及国际相关药品生产管理规范看，对特殊性质药品在生产区设计方面，一般均从三个层级上予以考虑。青霉素类高致敏药物管是最严格的。非青霉素类β-内酰胺结构类抗生素药品、性激素类避孕药品，管理层级次之。某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品，则属于第三层级。第一层级强调的是厂房的专用，即其生产区必须在独立的建筑内，而第二层级则主要强调了设施、设备的专用。第三层级则提出了生产设施和设备原则上专用、特殊情况下也可共线生产的设计要求。
   第二，如何理解其它生产区严格分开。生产区是直接从事药品生产的区域，包括称量间、中控室、中间站、包装区等。生产区与生产线是有区别的。生产线就是产品生产过程所经过的路线，即从原料进入生产现场开始，经过加工、运送、检验、包装等一系列生产活动所构成的路线。同一生产区内可以存在多个生产线。在某一生产线上，既可以生产单一品种，也可以在风险评估的基础上，分阶段生产不同品种。条款中要求必须生产区分开，而不是生产线分开，β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品等的生产不能与其它品种处于同一生产区内的不同生产线。生产区的严格分开，尽管不排除两个生产区可以安排在同一座建筑（厂房）内，但两者之间应该不存在因空气流动引起污染与交叉污染的风险，即两个生产区间必须通过物理阻断（隔墙）的方式予以分开。
   第三，纯化水系统是否需要专用？条款中在提出使用专用设施时，列举了独立的空气净化系统，而纯化水系统同样属于生产设施，是否需要专用？国家食品药品监管局2007年曾经就加强碳青霉烯类等药品生产管理明确提出：对生产碳青霉烯类药品，凡采用半合成工艺生产碳青霉烯类原料药和采用此原料生产制剂的，均必须使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其他类药品生产区域严格分开。凡采用全合成工艺生产碳青霉烯类原料药和采用此原料生产制剂的，可按照普通化学类药品管理。生产氨曲南等全合成的单环β－内酰胺类药品，可按照普通药品管理，但应与其它β－内酰胺类药品生产区域严格分开。头霉素类、氧头孢烯类产品的生产应按头孢菌素类药品管理。生产含β－内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂的生产企业，在选择原料药供应商时，必须根据其配伍对象考察相关原料药的生产条件，避免青霉素类产品与头孢菌素类产品交叉污染。尽管国家局的这个规定出台于新版GMP实施之前，但其基本精神还是与新版GMP相吻合的，即独立的空气净化系统是必须的，其它设施未强调独立与专用。
   三、关于某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品的生产区设计
   新版GMP条款中，对某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品的生产区设计，提出的具体要求与非青霉素类β-内酰胺结构及性激素类避孕药品基本一致，但同时又提出，特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述3类药品的制剂可以通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备。到底如何理解和把握这里的“特殊情况”，笔者提出以下几点思考：
   （一）专用是常态，共线是例外。对某些激素类及细胞毒性类、高活性化学药品使用专用设施与设备，是一个常态的规定，也就是说，一般情况下，就必须这么做。尤其是对于新建或改扩建生产车间的，不应再考虑共线生产问题。
   （二）细胞毒性类与高活性化学药品共线生产应充分验证风险的可控性
   2014年5月，国家食品药品监管总局印发的《药品生产现场检查风险评定指导原则》明确指出，治疗窗窄的药品及高活性、高毒性、高致敏性药品（包括微量交叉污染即能引发健康风险的药品，如青霉素类、细胞毒性、性激素类药品）均属于高风险产品，其不符合GMP条款的项目，不少均作为严重缺陷与主要缺陷列出。在共线生产的情况下，许多的风险有可能处于不可控状态。因此，在对高风险品种的GMP认证过程中，共线生产很难被认可。尤其是生产设备的清洁方法如未经有效验证，必将在认证中遭到否决。
   （三）某些激素类制剂的共线生产需要进行全面的风险评估与有效验证
条款中提及的某些激素类产品，应包括除性激素类避孕药品以外的激素类制剂产品。对于这些产品的生产过程，如确需共用同一生产设施与设备，应先行进行全面、充分的风险评估，同时进行有效的验证，并采取阶段性生产方式，以确保有效防控污染与交叉污染。
   （四）与其他药品生产区是否需要分开？条款中尽管未对此提出具体要求，但笔者理解，由于必须使用独立的空气净化系统，因此，与其他药品生产区还是必须隔开的。

yuansoul

没人敢评论？

1、“独立的生产设施必须做到公用设施安装在独立的空间。笔者理解，对青霉素类产品，至少应做到其空气净化系统应安装在独立的建筑内，并保证其排风口远离其他空气净化系统的进风口。只有这样，才能最大限度的避免污染与交叉污染。”

窃以为：对青霉素类产品，除了制药用水系统以外，都需要安装在独立的厂房建筑中。并且空调系统排风有足够的灭活、清除设备和能力，且与其他车间有足够的距离。至于是否在上风口，只要距离足够，就可以额。因为，任何地方的的风都会有东南西北的。

月奴

个人认为水系统可以共用，必须设置单独的生产线，生产设备、空调系统专用，库房取样分样室单独设置或相关原料在生产线称量室取样、分料

幻影

没做过类似产品。学习沙发。

yuansoul

幻影 发表于 2014-8-4 19:06
没做过类似产品。学习沙发。

有道理，地板总是需要打蜡，太麻烦

幻影

yuansoul 发表于 2014-8-4 19:08
有道理，地板总是需要打蜡，太麻烦

有地板就不错了，要什么自行车。

yuansoul

幻影 发表于 2014-8-4 19:10
有地板就不错了，要什么自行车。

学习型领导太少了

幻影

yuansoul 发表于 2014-8-4 19:34
学习型领导太少了

要知足，，

药仙

yuansoul 发表于 2014-8-4 16:30
没人敢评论？

1、“独立的生产设施必须做到公用设施安装在独立的空间。笔者理解，对青霉素类产品，至少应 ...

避孕药呢

药仙

yuansoul 发表于 2014-8-4 16:30
没人敢评论？

1、“独立的生产设施必须做到公用设施安装在独立的空间。笔者理解，对青霉素类产品，至少应 ...

抗癌药呢

药仙

yuansoul 发表于 2014-8-4 16:30
没人敢评论？

1、“独立的生产设施必须做到公用设施安装在独立的空间。笔者理解，对青霉素类产品，至少应 ...

性药算什么

药仙

yuansoul 发表于 2014-8-4 16:30
没人敢评论？

1、“独立的生产设施必须做到公用设施安装在独立的空间。笔者理解，对青霉素类产品，至少应 ...

生物制药里的差不哦的素馨花是什么

药仙

yuansoul 发表于 2014-8-4 16:30
没人敢评论？

1、“独立的生产设施必须做到公用设施安装在独立的空间。笔者理解，对青霉素类产品，至少应 ...

中药？特殊药品?专家们说不是
但是老打死人，你是不是就是，行吗

药仙

yuansoul 发表于 2014-8-4 16:30
没人敢评论？

1、“独立的生产设施必须做到公用设施安装在独立的空间。笔者理解，对青霉素类产品，至少应 ...

那天，实验室一个兔子跑了，专家崩死不得气节，我们好吃好喝养着他们，怎么跑了呢(⊙o⊙)？

yuansoul

药仙 发表于 2014-8-4 20:10
避孕药呢

男员工

yuansoul

药仙 发表于 2014-8-4 20:11
抗癌药呢

看具体哪种

yuansoul

药仙 发表于 2014-8-4 20:11
性药算什么

功能辅助剂的前提是有一定功能但是呢，功率不足

yuansoul

药仙 发表于 2014-8-4 20:13
生物制药里的差不哦的素馨花是什么

行气调经止痛，清热散结

yuansoul

药仙 发表于 2014-8-4 20:15
中药？特殊药品?专家们说不是
但是老打死人，你是不是就是，行吗

改变了给药途径

yuansoul

药仙 发表于 2014-8-4 20:19
那天，实验室一个兔子跑了，专家崩死不得气节，我们好吃好喝养着他们，怎么跑了呢(⊙o⊙)？

他们想找嫦娥