转载【GMP实施细节问题解答三则]】—你注意过这些问题吗？

杨曙光

【GMP实施细节问题解答三则]】—你注意过这些问题吗？

1.问：制剂使用的原料有专家建议一般是按照100%投料，如果特殊情况也可适当提高投料量，但不要超过标示量的上限。如果一种药品的主药标示量很低，是微克级的，在生产中易被活性炭吸附和过滤耗损，在实际生产过程中投料量可达到标示量的1.2倍，这样是否合理？有些灭菌降解幅度数大的原料，我们投料量也达115%，这是否允许？

答：企业应当确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。产品的生产处方应当与注册申报的相一致。本问题中，微克级的主药成分在生产中易被活性炭吸附和过滤耗损，从而在生产过程中增加生产处方中的主药投料量，以这种方式来控制产品的标识量很不科学。企业应针对活性炭和过滤器对该药品的吸附情形进行研究，也可考虑重新研究生产工艺，但最终必须按法规要求进行相关注册申报（补充申请）更改药品生产处方或生产工艺。

对于灭菌降解幅度数大的药品，说明该药品的热稳定性较差，应考虑其降解物质是否会对药品的安全性产生影响，并进行研究，不可以简单增加其生产处方的投料量解决产品的含量问题。

总之，企业应在产品前期研究过程中确定大生产的生产处方，如：工艺中是否被吸附，或者是否需要折干折纯投料等等。一般来说，在生产处方和工艺不变的情况下，应严格按照注册批准的工艺进行生产，如处方工艺有变化，应按要求进行相应的研究、审批或备案工作。

有些企业，为满足市场需求，生产计划部门会将小幅提高计划批量的投料量，来确保成品批量满足市场需求。例如，计划生产1万片，投料时按照1.02万片的生产处方投料，这是可以的。

2.问：我公司生产多种口服固体制剂，现在车间内有一个操作间放置了多台热风循环干燥炉，为提高生产效率同时又避免交叉污染，我们在同一天分不同时段对不同产品分别上料和收料生产，这样做是否可行？

答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百八十八条规定：“不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。”第一百九十七条又列举了多种防止污染和交叉污染的措施。

问题中，一个操作间放置了多台热风循环干燥炉，通常情况下干燥工艺的上料和收料过程尘埃扩散较大，为避免对其他干燥设备（非密闭）的污染或交叉污染，企业采取在同一天分不同时段对不同产品分别上料和收料生产的控制措施。

从一般经验判断，这种控制措施是不够的，产品存在混淆或交叉污染的风险较高。所以不推荐一个操作间内同时生产不同产品。如果企业坚持采用这种控制方式，应当检查该方式防止混淆、污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性，例如，是否会与其他产品混淆，其他产品是否被污染，被污染的水平是否可接受等等。

3.问：我公司生产中药注射剂（非最终灭菌小容量注射剂），其浓配工序可否放在D级区？因为制剂所用原料药为非无菌原料（原料药生产级别为D级），考虑原料药来源级别和浓配污染风险大，我们拟将浓配布到D级区，是否可行？

答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录一无菌药品中第十三条给出了无菌药品的生产操作环境示例。C级和D级均为无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。非最终灭菌产品的无菌生产操作示例中，C级可进行：灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制；产品的过滤。D级可进行：直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。

从物料角度来看，如果品种为富营养性的品种，容易长菌，并易形成污染。从微生物控制角度考虑，企业应该将生产的主要工序至少放在C级区。从工艺和设备角度来看，如果企业采用密闭程度较高的生产设备，且工艺中有浓配和稀配，浓配的工艺目的是降低所用原料的微生物、微粒、热原（细菌内毒素）等负荷负，则可将浓配操作放在D级，但稀配操作应至少放在C级。

总之，企业应当根据产品特性、工艺和设备等因素，综合分析，最终确定无菌药品生产用洁净区的级别。

怀谷

学习了，谢谢！

愚公想改行

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雪山狮子

谢谢楼主分享！实际操作中也非常有参考价值！

批批啪啪

学习了，谢谢！

紫罗兰

谢谢了，很有启发性，实际生产中会遇上的。

tian200100

很好的资料啊谢谢 收藏啦