高效空气过滤器检漏及测试方法的研究

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1、洁净室环境要求

药品生产环境包括室内环境及室外环境。室内环境指的是洁净的室内环境。室内环境可能影响药品的质量，而室外环境可能影响室内环境的质量。

在厂房内提供工艺生产所要求的空气洁净度级别，洁净厂房内空气中的尘粒和微生物数应符合规定。GMP规定：制剂、原料药的精、烘、包，制剂所用的原辅料，直接与药品接触的包装材料的生产均应在洁净区域内进行。药品生产企业的洁净室或洁净区系指对尘粒及微生物污染需进行规定的环境控制的区域，其建筑结构、设备及使用均具有减少对该区域污染的介入、产生和滞留的功能。

就控制环境中的微粒而言，对药品生产企业洁净室同样重要。微粒，特别是尘粒的存在直接影响药品质量，危及人们的生命安全。大量临床资料表明，如药品被7-12μm的尘粒污染了，尤其是静脉注射用药，可以导致热原反应、肺动脉炎、微血栓或异物肉芽肿等，严重的会致人死命。粒子进入血管系统对人体的危害，与粒子数量、粒径及理化性质有关。

然而，药品生产企业洁净室对环境洁净度的控制尚不仅限于微粒。药品，鉴于它治病救人的特殊作用，在生产环境中除了对非生命污染物——微粒要加以限制外，还必须对有生命的污染物——微生物做出必须的规定。因为它们对药品的污染比微粒更甚，不加以控制则对人体危害更为严重。微生物多指细菌和真菌，可以在一切地方产生，有很强的繁殖力。空气中的微生物多数附着在灰尘上，也有的以芽孢状态悬浮在空气中。微生物污染是指因微生物产生、附着而给特定的环境带来的不良影响，由于微生物不断生长和繁殖，因为它是 “活的粒子”。

正是因为这些原因，药品生产企业洁净室必须同时对生产环境中的微粒和微生物加以控制。国家药品监督管理局（SDA）颁布«规范»附录中提出的药品生产洁净室（区）的空气洁净度级别就体现了这方面的要求，同时也反映出药品生产企业洁净室不同于其他工业洁净厂的特点。

2、高效过滤器检漏方法的分类

在洁净室中，高效过滤器是实现高洁净度空气净化的关键设备，也是控制洁净室内微粒和微生物的保障，高效过滤器（HEPA）一般是指对粒径大于等于0.3um粒子的捕集效率在99.97％ 以上的过滤器，通常作为制药企业洁净车间的末端过滤装置，用以提供洁净的空气。洁净室是否能达到和保持设计的洁净级别在一定程度上与高效过滤器的性能及其安装有关。因此对洁净车间的高效过滤器进行检漏测试，确保其符合要求，是保证车间洁净环境的重要手段之一。,FDA在无菌药品生产指南中也指出在高效过滤器安装后应进行检漏测试，以检查过滤器密封垫、框架及过滤器滤材等处的密封性，对于无菌制剂生产车间应定期进行高效过滤器的检漏试验。

高效过滤器的检漏方法主要有以下几种，钠焰法，将氯化钠水溶液喷雾、干燥形成质量中值直径为0.4μm的氯化钠气溶胶作为试验尘。在被测高效滤料的前后进行含尘空气采样，并引到钠火焰光度计内，测出与含尘浓度相关的光电流值，从而算出滤料的透过率；计数扫描法，使用最小采样量＞1L/min的粒子计数器扫描法，对高效过滤器安装接缝和主断面进行扫描检测，检测点应距被测表面20-30mm，测头以5-20mm/s的速度移动，对被检过滤器整个断面、封胶头和安装框架处进行扫描；油雾法，尘源为油雾，“量”为含油雾空气的浊度，仪器为浊度计。以气样的浊度差来判定过滤器对油雾颗粒的过滤效率。粒子计数法，将含尘气流以很小的流速通过强光照明区，被测空气中的尘粒依次通过时，每个尘粒将产生一次光散射，形成一个光脉冲信号，根据光脉冲信号幅度的大小与粒子表面的大小成正比的关系，由光电倍增管测得粒子数及亮度，确定其过滤效率。最后一种是目前比较常用的高效过滤器DOP检漏方法，也叫PAO检漏。

高效过滤器的检漏通常采用PAO发生器在滤器上游发尘，使用光度计（photometer）检测滤器上下游气溶胶浓度来判定滤器是否有泄漏。发尘的目的是因高效过滤器上游尘粒浓度较低，仅用粒子计数器在不发尘的情况下检测，较难发现有泄漏，需补充发尘才能明显、容易地发现泄漏。

3、DOP高效检漏方法介绍
    人工气溶胶DOP已有近40 年历史，一段时间以来，因被怀疑对人有致癌作用，现常以DOS（Dioctylsebaeate癸二酸二辛脂）亦称DEHS[di(2-ethylexyl)sebacate]及PAO(polyaphaolefin聚a烯烃）等代替，但实验方法仍称“DOP法”。大气尘由于其浓度随地点及时间等变化，有时较大，有时较低，一般不用来作为检漏用。FDA指出在进行检漏时，选用的气溶胶应符合一定的理化要求，不应使用会引起微生物污染、造成微生物滋生的气溶胶。

PAO发生器可分为热发生和冷发生两种，热发生器是利用蒸发冷凝的原理，被雾化的气溶胶粒子用加热器蒸发，并在特定条件下冷凝成微小液滴，去掉过大和过小的液滴后留下0.3um左右的雾状DOP进入风道，粒径分布在0.1～0.3um。冷发生器是指利用压缩空气在液体中鼓气泡，经laskin喷管飞溅产生物态的多分散相DOP气溶胶，最大分布粒径在0.65um左右。在对过滤器进行扫描检漏时，经常使用冷DOP.
    检测仪器有两种，一种是气溶胶光度计，另一种是粒子计数器，高效过滤器检漏中常用的检测仪器是气溶胶光度计（以下简称光度计），是一种前散射线性光度计，它由真空泵、光散射室、光电倍增管、信号处理转换器和微处理器等组成。其工作原理是：当气流被真空泵抽至光散射室时，其中的颗粒物质散射光线至光电倍增管。在光电倍增管中，光被转换成电信号，此信号经放大和数字化后由微处理器分析，从而测定散射光的强度。通过与参比物质产生的信号的对比，可以直接测量气体中颗粒物质的质量浓度，因此其用途十分广泛。而粒子计数器，它的测试值反映的是气流中粒子个数的浓度并规定粒径范围，其灵敏度较高，对所有尘源气溶胶适用，选择余地较大，但在高效过滤器检漏中较少使用，两种仪器测试结果难以定量对比。

4、DOP检漏测试方法

确定高效过滤器本身及其安装是否有明显的渗漏，必须在现场对以下几处进行测试：过滤器的滤材；过滤器的滤材与其框架内部的连接；过滤器框架的密封垫和过滤器组支撑框架之间；支撑框架和墙壁或顶棚之间。主要的测试步骤如下：

步骤一：气溶胶发烟

确定空调系统正常运转并可供测试，风速与风量必需调整平衡完毕。开启气溶胶发生器，在待测HEPA上游一侧引入PAO烟雾（大面积适用空调机组的DOP测试，在机组负压一侧引入烟雾；对于小范围区域、层 流罩、超净台上的HEPA，气溶胶直接从系统风机的负压一侧引入）。

步骤二：调试检测设备

正确安装气溶胶光度计各部件，上游管口连接待检到HEPA的DOP测试孔（该孔与静压箱连通），开机，选择PAO模式，机器进行自我校准，然后进行清零，检测并调整上游浓度，使其在所需浓度范围内，定义该浓度为100%浓度，定义0%，然后进行检测。

设定100%时，上游气溶胶浓度应达到检测所需浓度，如果上游浓度不够。可通过调节发烟量来增加。一般取上游浓度10-30ug/L

步骤三：HEPA检漏

1、对整个滤器面、滤器与边框之间、边框与边框之间以及边框与静压箱之间的密封处进行扫描。

2、扫描时采样头距滤器面约3cm，扫描速度不超过5cm/s，以稍有重叠的行程扫描过滤器及过滤器的周边部分。

3、在测试的过程中，应经常确认上游气溶胶的浓度，注意在检测过程中应带防护面罩和防护眼罩。

4、必要时高效空气过滤器四周可用清洁塑料帘覆盖以确保测试之准确。 高效过滤器的安装及流程如下图所示：
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步骤四：结果判定及处理

高效过滤器泄漏率应小于等于0.01%（根据高效过滤器本身效率以及洁净室级别）。若HEPA在检测过程中， 所有点的泄漏率%都不超过0.01%，则判该 HEPA合格，若有一处超过0.01%，则判为不合格，并将该点标记出来，需修补或更换。高效过滤器滤料泄漏处允许用专用胶水修补，但是单个泄漏处的面积不能大于总面积的1%，全部泄漏处的面积不能大于总面积的5%，否则必须更换。

5、高效过滤器检漏周期
FDA在无菌药品生产指南中建议对于无菌制剂生产车间每半年进行一次检漏，我国在GMP 检查指南中建议通常一年一次。ISO14644 对已安装HEPA的泄漏检测，建议的最长时间间隔为24个月。DOP检漏在HEPA 安装或更换后都应进行。当环境监测显示空气质量恶化、或当产品无菌试验不合格、培养基模拟灌装试验失败时，都可作为偏差调查的一部分进行检漏。需进行检漏试验的滤器还包括烘干隧道和干烤箱所使用的HEPA。

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