点评《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》

kingway

    /本文转自丁香园网友，已经得到作者本人授权发布
     不解SFDA和CDE为何如此“低调”，发布了也不在主页上广而告之，同时也不留个公开联系方式，让众人献计献策、集思广益也好！
    认真学习了《溶出度试验技术指导原则》，小细节问题不再赘述，本人认为其中最缺失的一点是：撰写小组专家们盲目迷信既有质量标准，未能旗帜鲜明地树立起“CDE自身早在2003年就已提出的｀仿产品不是仿标准＇的研发宗旨”。因为既有质量标准中的溶出度试验条件很多不科学、不合理，解读如下：
    (1)国内质量标准 很多品种制订的初衷是为了让既有产品合格，所以试验条件非常宽松（开句玩笑话：想不合格都难，呵呵~~），因为很多药检所老师和药典会专家们至今尚未能理解如何科学合理地制订溶出度试验条件……
    (2)公开的、可查询到的国外质量标准（各国药典、进口质量标准、美国FDA溶出曲线数据库等）很多都是“烟雾弹” 本人曾接触过几十个、甚至上百个原研制剂多条溶出曲线剖析结果，结果与这些公开的试验条件相比，后者大多不具区分力，均拟定得极为宽松（仅《日本多条溶出曲线库》收载的700多个品种试验条件基本属实，大多采用有区分力的试验条件）。
盖因此试验太重要，发达国家不会像我们想象得“那么天真无邪地和盘托出”，他们早已心照不宣地“要么不公开，或是即便公开也是韬光养晦、甚至瞒天过海”（连ICH都没有专门章节阐述），这是由本行业作为高科技/高利润/高附加值产业属性决定的：即公开的就不是高科技、看不着的才是高科技！举例：英国药典收载的制剂很少，甚至有些难溶性口服固体制剂竟然没有溶出度试验，缓控释制剂更是几乎没有释放度试验。平心而论，这无可厚非。
对我们而言，国外药典“鞭长莫及”；但对于进口质量标准，我们在进行复核时，药检机构和审评专家应要求外企提供详尽的检测法验证资料，即应着重审阅质量标准中的各试验参数是如何建立的、关注其逻辑推导过程，是经怎样的研究与试验结果确定的，这才是审核重点；如未尽详细，应要求对方持续提供。如申报中制订了100rpm高转速或无区分力的溶出介质或加入某高浓度表面活性剂，应要求提供是否研究过50和75转溶出行为和其他介质的溶出情况和其他低浓度表面活性剂下的溶出情形后综合考虑。当发现申报企业有“故意放宽、让自我产品永远合格”的嫌疑，应断然指出并要求完善。以上内容才是“方法学验证”的核心，而非那些“走形式的内容”。
  l 引申至发达国家施放的另一“烟雾弹——杂质”，目的是让我们这些发展中国家在仿制时误入歧途，耗尽我们有限的精力与资源，从而偏废有效性研究，最终到了临床仿制制剂依然无法替代原研制剂、只能“山寨”。
  最后，如果我们按照以上不具区分力的溶出度试验条件去研制仿制制剂，则多半会出现：对于部分患者（尤中老年人）属于“安全无效、吃了白吃”的现象，而患者却多为此类人群。国家药监局自2008年起对已上市产品进行了7年的“国家评价性抽验工作”成果已充分证明了这一点：对于具备制剂难度、有制剂含金量的国产已上市仿制制剂，在采用有区分力的体外溶出度试验条件下，其多条溶出曲线与原研制剂一致的国内产品简直是……！
至于另一核心关节——生物等效性试验(BE)，在我们国家没有失败的，其原因、“你懂的”！但即便真实成功，由于BE试验仅采用年轻力壮的小伙子作为受试者，而该人群体内环境与中老年人相差甚远，故BE试验不是“金标准”、依然存在缺陷，除非该实验采用各年龄段、男女各半的方式实施。所以，为弥补BE试验的不足，现阶段唯有通过在具备区分力的溶出度试验条件下两者一致性要求，才能迫使仿制药企业对仿制制剂进行深入的制剂开发，从而使得仿制制剂内在质量与临床疗效尽可能趋近原研制剂。
  PS / 如何科学合理地制订溶出度试验质量标准：
第一步：购买至少3批不同时间段的原研制剂。
第二步：深度剖析其多条溶出曲线（既有质量标准仅是参考，切勿照搬照抄），随后根据剖析结果，直接确定出具有区分力的试验条件（不建议考虑BCS分类、体内外相关性等因素，这些因素很多都存在于理论层面或原研企业保密层面，如仿制药企业去验证将劳民伤财，还莫不如花费在“预BE试验”上）。
第三步：采用以上有区分力的、严格的溶出度试验条件来进行(1)仿制制剂处方开发与工艺放大的评判；(2)两者多条溶出曲线比较；(3)订入质量标准，只有这样才能撬动和推动仿制药企业进行深入的制剂开发，充分体现出本行业的高科技在药剂、在工业药剂学上。
    愿与众人共勉，共同提升我国仿制制剂质量！

彩虹

很有道理，学习了

andyouandme

丁香园集中吐槽版，很快就会发布

kingway

andyouandme 发表于 2015-2-17 08:32
丁香园集中吐槽版，很快就会发布

期待，盼与蒲公英共享，丁香园高手众多，吐槽会非常精彩