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本帖最后由 蒲公英 于 2015-8-2 06:02 编辑
本文作者：阿郎 蒲公英小一班微信群第12期原创分享，转载请与作者联系
做药品检验，会没有偏差吗？答案一定是否定的。 药品生产企业的检验偏差，说白了就是与检验相关的一些异常。通常会涉及到检验的各个环节，比如进厂的物料（包括原料、辅药、包装材料等）、中间产品、待包装产品、成品、稳定性考察样品、市场投诉退货产品、环境监测、工艺用水、公用介质（如：氮气、蒸汽）、辅助生产用品（如：消毒液、手套）、辅助检验用品（如：色谱纯、鲎试剂）等。 今天在蒲公英小一班微信群的分享主题内容如下： 1、检验偏差的分类 2、OOS调查（包括理化、微生物） 3、OOS调查案例分析 4、OOT调查 一、检验偏差的分类 1、OOS(超标） 指检验结果超出设定质量标准，包括注册标准以及企业内控标准。如果对于产品有多个接受标准，结果的评判采用严格的标准执行。OOS是检验偏差的一种特例，说得是一种检验结果。 2、OOT（超趋势） 指随时间的变化，产生的在质量标准限度内，但是超出预期期望的一个结果 或一系列结果（比如稳定性降解产物的增加），或未能符合统计学控制标准。如标准规定为5.5-7.5，测定结果通常是6.0-7.0，检验结果是5.8，则该数据构成OOT数据。 3、OOE（超预期） 指实验结果超过历史的，预期的或先前的趋势/限度。非期望结果有如下两种： 一是对于同一制备的样品重复测定结果或重复制备的样品的结果显示不良的精密度，即精密度不符合规定；二是基于对实验物料、实验室样品或实验规程的了解，实验结果不正常(包括该结果虽符合质量标准，但不是正常的值)。OOT是属于OOE的一种形式。 4、AD(异常数据) 指检验数据本身可疑或来自异常测试过程的数据或事件。结果出人意料，不规则，可疑，不正常。如仪器设备停机，人为差错，色谱图产生意想不到的峰等产生的数据或事件。 5、检验偏差 偏差指与已建立的质量标准、标准操作规程、及其他书面规程不相符合的，并与产品质量直接或间接相关的事项。检验偏差如仪器校验过期、药品洒掉、样品成分未完全转移、样品存放条件不当、标化室温湿度超标等。 二、OOS调查（包括理化、微生物） 1、OOS的由来 OOS是指超出药品申请和审批文件、DMF文件 (药物主文件)、药典以及企业标准的所有检验结果，包括所有超出标准的中控过程检验数据。OOS的概念源于1993年发生在美国新泽西州的 Barr判决。FDA在对 Barr药厂进行现场检查时，发现其生产过程、清洁方法未经验证，年度回顾不完整，没有充分地进行 “错误调查 ( failure investigation)”，并且再检验评估不充分。对于“错误调查”法官Wolin在审判的过程中使用的“out- of-specification(OOS)”一词，已成为药品生产检验偏差分析的专业词汇。对Barr的判决书中详细阐述了逸出值、再取样、再检验、评估放行等 OOS调查的各个方面，并最终确定OOS结果来源于三种基本情况——实验室检验操作错误、非工艺或操作错误、生产工艺相关错误，为药品生产企业规范地进行OOS调查提供了基本框架。美国 cGMP中规定，生产过程中一批物料、半成品或成品不符合标准时，这些没有得到合理解释的偏差或物料不平衡都应作彻底的调查，不管这批药品是否已销售。这种调查应扩展到该同一药品的其他批号和与该不合格情况相关的其它药品，调查应当是有规范的，包括做出相应的记录，有确切的结论和跟踪调查。 2、法规指南要求 FDA: 21 CFR part 211 section 160 & 192：.......任何不明差异....... 或批失败及其任何成分不符合其质量标准须进行调查，不管其是否已经发出销售。调查须扩展至同产品的其它批及特定失败或差异相关的其它产品。 FDA:Guide to Inspection of Pharmaceutical Quality Control Laboratories; chapter 6-8：.........所有失败的调查须在问题发生后20个工作日内完成并且有书面的失败调查报告。 FDA在2006年发布的InvestigatingOut-of-Specification (OOS) Test Resultsfor Pharmaceutical Production：涵盖了OOS调查的所有要素，是最好的参考指南。FDA自1993年开始加强对实验室OOS调查的检查制定的指导原则，详细描述了实验室调查的流程、人员责任等细节。 EU在The Rules Governingmedicinal products in the European Union Volume 4: Good Manufacturing Practice,chapter 1.3 vi; 1.4 iv & vi：…….任何重大的偏差须完整记录和调查。 WHO：建立了一系列对实验室各个环节要求的指导原则，其中在18节Evaluation of test results中细化了对OOS调查的要求，提出实验室必须建立OOS及异常数据的调查流程和SOP.。 ICHQ7A chapter 2.16 and 2.50：规定程序中的任何缺陷须被说明. ….包括所有关键偏差和相关调查的回顾。 中国2010版GMP中：第二百二十四条，质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程，任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。 3、调查的一般原则 实验室调查应当遵循真实，科学，有效的原则，一个不合格结果的调查在于 及时、完全和完善的记录审核，遵守合规的调查流程是必须的。 3.1实验室一旦出现超标或超趋势的结果，必须进行实验室调查以便确认结果是否有效。即使已根据确认有效的超标结果判定一批产品为拒绝放行时，仍需进行调查以找出确切的或可能的不合格原因，并评估该产品或其它产品的其它批次是否受该超标结果的影响。在调查过程中，应对发现的任何错误采取相应的CAPA。 3.2实验室调查必须迅速开展，优先权高于其他工作。如果初步调查结论确 凿，已上市销售的产品相关的实验室调查（如投诉样品，稳定性考察等），建议应于24小时内开始并在最短时间内完成，同时上报相关质量负责人，并及时跟踪调查进展和调查结果。如确认超标结果有效且非实验室原因所致，须在调查报告批准后立刻通知相关药监部门，并在更短时间内得出调查结果（例如FDA规定应于72小时内得到通知）。中国这点暂定无法落地实施。 3.3对于与上市产品无关的超标或超趋势的结果，也建议尽快进行调查，以 确定超标是否来源于生产过程的偏差，以便及时进行纠正。如在实验中出现明显的错误时（如，突然停电造成仪器损坏、关机，玻璃仪器爆裂等），在通知相关负责人后，可停止实验，并做好相应记录和调查，该实验视为无效。必须重新进行实验以获取有效结果。 3.4一般情况下，报告结果是分析结果的平均值（如检验报告），但依赖平均值有隐藏各单独的检验结果中变异性的不利一面。下列情况可除外：一是不要把超标的结果和其他结果平均得到一个符合标准的结果，任何超标个值都需要进行调查，如A/B级的微生物个数。二是不要平均那些可以显示批产品个值差异的结果（例如溶出度，含量均匀度）。在某些情况下，仪器读数的平均值可用于解释技术上的变化（例如旋光仪，密度计，比旋仪）。在这种情况下，测试方法或分析仪器的使用说明上必须说明需要计算平均值。 3.5实验室的分析结果总是对部分代表性产品（即样品）的测定。因此取样过程必须正确，保证样品具有代表性，保证实验结果能代表该批产品的质量。如重新取样，应是有条件的限制前提，否则不能以重新取样为由去复测产品以期获得合格数据。重新取样前提是：原始样品不能表该批或者原取样有明显实验室错误；有证据证明原样品被污染或失效；应有其它全面科学的理由。 3.6在开始实验前必须进行外观检查。如果外观显示可疑，受损或不能在合适的条件下保持(如避光，冷藏等)时，不能进行实验。需要进行实验室调查以找到可能的根本原因并制定合适的CAPA。分析实验需要采用新的能代表本批产品的样品。 3.7确认调查行动必须仔细、完全、及时、有效的，不带有任何偏见，并且在基于事实的基础上完全记录，经得起科学推敲的。 3.8所有的实验溶液必须保留至OOS调查结束。如微生物分析出现OOS，应确保与本失败实验相关的所有物品得到保存，如环境监测平板、稀释液、培养温度、培养基配制等。 3.9所有的重复取样、复检都须得到相关责任人的批准后进行。除非按照实验方法和药典规定可以允许进行到下阶段多样品的分析（如可见异物、溶出度、装量差异、含量均匀度等）。例如，对于溶出度的测定，如第一阶段6个单值不符合要求，可以进行到第二阶段12个单值和/或第三阶段24个单值进行评估。含量均匀度测定亦如此，如第一阶段10个单值不符合要求，可以进行到第二阶段30个单值的结果评估。很多企业使用重复检验直到获得满意结果的策略，这是所有国家法规所不允许的，样品的再检验次数应被预先科学地确定。 3.10如果在调查阶段1和调查阶段2没有发现实验室或计算错误，就没有科学的根据使原OOS结果无效而支持过去的复检结果。所有试验结果，包括以往的和该怀疑结果（在所有的QC记录中及任何的检验报告中），所有数据均应在批放行决定时予以全面考虑。
得到每一个实验结果，都要跟相应的标准要求进行比较，确认是否为OOS/OOE/AD结果。如果是OOS/OOE/AD结果，及时上报。对于计算错误，可以改正计算结果，无需启动实验室调查，否则，需开始实验室调查。 对初始样品进行调查，应该遵照一个特定的程序进行结果的调查，包含试验制备用的样品、制备过程中的溶液和最终的测试溶液。针对分析的每个步骤进行调查，如必要可进行复测来确认实验室分析的错误。 调查阶段1的目的是确认是否为实验室明显错误；如果不能确认，则可以直接进入到阶段2调查。 最新欧盟OOS调查指南（2013年版），把阶段1分为1a实验室是否明显错误和1b实验室确证调查两个阶段。1a阶段集中在计算错误、设备故障、测试错误等，纠正后符合要求，以复测结果发报告，两个结果记入调查报告中，实施CAPA并关闭。1b阶段则调查取样，调查检验过程的各个环节，确认是否原辅料、包装材料错误，并告知QA处理。 考虑到不可能预见调查中的所有可能情况，所以有些调查可能会与流程图描述的顺序有所不同。调查者应全面科学地判断，合理严谨地思考，调查过程必须完整记录。调查报告应得到质量负责人的批准
未完待续，
【感动】微笑，分享，制药人，因爱之名
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发表于 2015-8-1 07:13:25
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谢谢楼主分享，来学习学习
楼主
