原料药工艺验证

joan0613

跪求各位大神指导，原料药的工艺验证如何进行？（现在进行的大生产的工艺确认阶段，不是研发阶段的工艺验证）
1、合成反应中反应1.5小时，那反应终点该如何取样，是取一次样，还是分层多取几个样，还是根据反应时间进行不同时间的取样，（合成反应是在液体环境中）
2、精制中的干燥工序，干燥时间为4-6小时，那干燥过程怎样进行取样，是干燥合格后取不同位置检测水分均匀性，还是分别在4、5、6小时取样检测水分呢
3、离心，析晶工序的工艺验证怎么进行
急等啊。

hongwei2000

前两个问题都应该是你工艺开发时确认了的
后一个问题与你质量控制点有关
所谓验证
验证的是你质量控制的重现性
例如你离心控制的是什么？
收率、溶剂残留量
还是什么
然后再去验证
当然溶剂很难验证
因为离心之后的溶剂分布是不均匀的

制药搬砖人

1、照你说的意思就是以前没有做过大生产，是由中试（或者小试）转做大生产，不管是合成反应还是干燥最好是分时间进行取样，当然不用一开始就去取样，比如你规定的反应时间是1.5h，那你就1.5小时的时候去取样，每隔半小时取一次。等检测结果合格再往下一步进行。不用分层取。（同时需要考虑等检测结果过程中对杂质的影响）
2、干燥时分时间分部位进行取样，检测合格进行下一步。
3、结晶过程一般注意物料起始状态级温度、降温速度及结晶重点温度。离心时最好规定好每次大致放料量及淋洗方式和溶剂量。

Enjoy

1、你都确定反应时间1.5小时了，还如何终点控制么？到时反应结束，处理出来中间产品测质量，
2、干燥工艺的验证要在工艺验证之前完成，工艺验证时直接确定具体的干燥时间——官方提的要求，
3、析晶验证啥？析晶的条件？

制药搬砖人

Enjoy 发表于 2015-9-28 16:20
1、你都确定反应时间1.5小时了，还如何终点控制么？到时反应结束，处理出来中间产品测质量，
2、干燥工艺 ...

小试（中试）的反应时间到了大生产时会有变化的，小试物料少接触充分容易反应，大生产不一定在相同时间内就能反应完全的，所以最终都是以反应终点判断的，时间只是一个参考一种手段。

Enjoy

某某某 发表于 2015-9-28 16:36
小试（中试）的反应时间到了大生产时会有变化的，小试物料少接触充分容易反应，大生产不一定在相同时间内 ...

这就是官方提的：工艺验证的“确认”功能和“筛选”功能，晕乎着……
大致总结他们的方向：通过小试、中试初定参数，工艺验证“验证”之。三批验证批，仅有确定某个点是或否的能力，不能从范围中筛选哪个点符合要求。
就像反应时间1.5小时，然后每隔一段时间取样检测，直到合格后反应结束，是怎么“做”出来的反应时间一致呢？验证批之后这个反应时间怎么确定呢？

制药搬砖人

Enjoy 发表于 2015-9-28 17:08
这就是官方提的：工艺验证的“确认”功能和“筛选”功能，晕乎着……
大致总结他们的方向：通过小试、中 ...

如果工艺稳定反应时间应该都是差不多的，只是大生产和小试是可能存在一定差距的，但并不是说在大生产是反应时间有时是2h，有时是3h或者4h，应该也是一个大致范围。在大生产中如果你的工艺非常稳定（或者因为反应时间过久杂质增多），可以通过长时间的数据积累，只规定反应时间，到了反应时间就立即进行下一步。工艺不是非常的稳定的，最好设置范围性的反应时间，比如1.5-2小时，然后通过中控检测来控制是否进行下一步。

Enjoy

某某某 发表于 2015-9-29 09:11
如果工艺稳定反应时间应该都是差不多的，只是大生产和小试是可能存在一定差距的，但并不是说在大生产是反 ...

不稳定的，不确定具体的时间，规定从某个时间点开始取样，考虑检测时间，制定取样间隔，同时规定最多可以取样几次，在次数限度内，检测合格则反应结束；

制药搬砖人

Enjoy 发表于 2015-9-29 10:12
不稳定的，不确定具体的时间，规定从某个时间点开始取样，考虑检测时间，制定取样间隔，同时规定最多可以 ...

嗯，可以的。那就不要定死反应时间，就以检测结果判定终点。

lin0898

学习了！多谢多谢！

miceqi

小、中试之后应该有一个初步的工艺规程，根据这个工艺规程来起草验证方案验证你的工艺规程。
所以验证前你需要验证的关键参数都是已经有了的。你提的问题应该在工艺规程之前就应该确认一个参数的。

韩静书

学习了，正好现在要做原料药的工艺验证

小金库

感谢分享。