MAH制度（抛砖引玉，欢迎指正和讨论）

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MAH制度在美国和欧洲各国，是一开始有药品注册就是自然而然的MAH；日本跟我们国家类似，是2004年开始MAH制度，以前也是上市和生产许可捆绑式管理。

药品上市许可人（Marketing Authorization Holder，MAH）制度是指将上市许可与生产许可分离的管理模式。这种机制下，上市许可和生产许可相互独立，上市许可持有人可以将产品委托给生产商（代工厂OEM（Original Equipment Manufacturer））生产，药品的安全性、有效性和质量可控性均由上市许可持有人对公众负责。

我国现行法律规定，药品的生产者、经营者、使用者共同对药品上市后的安全负责，但是，有关研发者对上市后药品的关注义务和责任却未有任何提及。对研发时的设计缺陷、合理风险内的药品不良反应以及当前科学水平无法预见的对人类有害的因素，研发者较生产者、经营者、医疗机构更具专业而又熟悉的知识结构，应当赋予其关注的义务。但技术研发者因已经将其技术转让而对药品上市后的任何问题不负责任，这样，一些本应在研发中得到关注的隐患和迹象，因研发者的日后无责而被忽略了。

MAH制度优势：

Ø  首先，设想一下，药品上市许可持有人制度施行后：持有人（研发机构）寻找合适的生产厂代加工，生产厂的合规性先要过持有人这一关，然后再通过官方检查。有利于生产厂自身水平的提高，利于整个行业的水平提高，淘汰落后小厂。

Ø  其次，持有人要对药品的整个生命周期（生命周期：设计研发→技术转移→商业生产→产品终止）负责；而生产厂要对生产过程负责，这样使权责更为分明。

Ø  持有人与委托加工厂的合同，要很细致，药品上市后出现哪些问题需要生产厂负责，事故之后怎样赔偿，如出现法律诉讼，谁是责任主体……都要明确，国家应出合同范本，明确一些细则要求。

对研发型公司显而易见的好处：

1)      只给生产厂加工费即可，药品上市后的绝大部分利润落入持有人自己口袋。 而以前要寻找有资金实力的具备药品生产能力的公司转让技术，一次性付给研发公司转让费，药品上市后的利润由生产厂获得。

2)      免去自己建厂的费用。研发周期长，自己建厂后，在注册审批的过程、药品上市前，要几年时间的等待，生产线闲置，生产员工无处安放。

3)      产品外包装上有持有人的logo，利于销售。

对研发型公司来说挑战是:

Ø  新技术新剂型、复杂工艺，研发过程要极尽细致，依托QbD、设计空间理念，利用风险评估工具，做好产品工艺的每个环节；否则生产厂在生产过程中极易出现各类问题，应接不暇，也必然有不合规的现象出现。 各行各业都是如此，老罗做锤子手机，研发设计非常好的东西，到生产厂不良品太多，没法批量化生产，导致重新回头研发，坐失上市良机。所以，在技术转移阶段，研发和生产厂要有非常好的衔接，要通过制度来实现。

Ø  研发型公司需组建质量管理部门（至少4~6人团队）；负责生产厂的合规性审查（合同前和合作的过程中定期审计）；负责生产过程由生产厂所交批记录等审核、成品放行；负责药品上市后的不良反应监测/汇报、投诉、召回。

Ø  与药监部门走动更为频繁，不良反应、产品质量回顾要定期汇报和上交纸质资料。委托生产厂的变更要走审批程序。产品上市后的改变注册标准的变更都要走审批程序。产品上市后的重大投诉和召回要汇报和沟通。

监管变化：

Ø  研发公司（持有人）作为责任主体，要重点监管。

Ø  对生产厂重点查GMP。

MAH制度实施后对制药行业的影响分析

制药行业一般分为以下三种类型的公司：

A．研发型公司（无生产线，或无生产线和销售渠道），主要盈利模式是卖批件，其中一部分公司谋求发展壮大；

B． 大型上市公司、集团公司（如海正、石药集团等），研发不差钱；

C． 小公司，有自己的品种和生产线，因历史原因而存在，生产的药利润低，无研发能力。

MAH之后：

A型公司一部分壮大，一部分衰弱。①靠卖批件为生的会倒下一批，因为以卖批件盈利，必然短平快，必然质量有问题，逐渐没有市场；②谋求发展型的公司会逐渐壮大，组建质量管理部，对产品从研发设计、到放大转移、到生产、到流通各环节的质量负责。不必自建生产线，包装盒上也有自己的logo，利于盈利，发展壮大后再谋求建厂等。

B型公司会①寻求国内OEM药厂合作，也就是委托生产，减少建厂成本，一般会找有实力的公司的生产线；②成为国外跨国医药公司的OEM，生产管理与国际接轨。

C型公司一部分壮大，一部分倒闭。①主要以OEM的方式活下去，GMP水平越来越高，做到精益化生产，各方面管理（人员管理、成本控制等）可能会比B型公司做的更好；②管理水平落后的，尤其是GMP和质量管理等各方面管理跟不上节奏的，会死掉。

MAH制度实施后对研发型公司需要做的事

Ø  组建质量管理部，直属于MAH或总经理，不归研发管。负责人有资质要求，5年以上药品生产和质量管理经验，中级或以上职称。

Ø  要有质量授权人（制度里没有提到）。

Ø  要熟悉各种法规。

Ø  组建药品监测与评价部，质量管理部负责人是否可以兼任？还是必须要有医学背景？

与生产厂的沟通：

1           应当向生产企业反馈药品上市后质量信息，并在相关注册信息发生变更时，及时告知生产企业。

2           产品放行。（审核批记录并放行）

3           对生产厂的监管，保证其符合GMP要求，保证产品质量。

4           签订质量协议

与药监部门的沟通：

1           生产厂变更流程

2           委托生产流程

3           生产厂监管，合同前审查，定期审查（一年）

4           提交产品年度质量回顾报告

5           召回（包括与销售的沟通）

6           突发事件应急预案

与研发的沟通：

1           QbD，设计和产品转移过程中的质量监管；

2           临床阶段要参与，保证药品上市后的安全有效。

组建药品监测与评价部，质量管理部负责人是否可以兼任？还是必须要有医学背景？

1.         不良反应监控与评价，定期汇报总局

2.         风险获益评估

3.         具备药品质量安全责任承担能力，提供担保或者购买保险。

4.         提交上市后不良反应监测和风险管理工作方案、上市后产品的后续研究计划及实施方案。

MAH与现有法规矛盾的地方：

1.         药品管理法，药品注册管理办法中规定：“仿制药只有生产厂才能申请”；而MAH制度里，MAH可申请的药品范围包括仿制药。

2.         MAH征求意见稿是允许研发公司没有生产厂，也就是默认委托生产的方式，但现有委托生产的要求过于严格。如不按照现有委托生产的原则进行，没有另外的规定。现行委托生产的要求是委托方和受托方都要有新药证书、生产许可证、GMP证书，而MAH是没有生产许可证和GMP证书的。

3.         28号令，附件4，没有更换/新增委托生产厂的申请流程规定。

疑问：

1.         MAH是否应有质量授权人？我认为应该有，制度里没有提到。

2.         提供生产厂的资质，新建生产线没有GMP证书怎么办？

3.         生产厂拥有要求持有人提供产品的上市许可批准证明文件的权利。什么证明？临床批件行吗？（不行）MAH先有上市许可还是先有合作厂？新药证书？新药证书是批了生产之后才下发的。批准文号是什么时候给？

4.         MAH和生产厂应同时具备投诉、不良反应监控能力？本文没有说明。MAH和生产厂之间应有沟通机制，最后的不良反应报告汇总由MAH负责上交给药监局？（不良反应制度这一块我们国家也需要与国外接轨，很多不完善。）

5.         “持有人所在地省级药品监督管理部门应当结合本省实际情况，制定持有人药品质量安全责任承担能力相关文件细化要求，并及时公布实施。”看了江苏局和浙江局，目前没有。

syhorchid

坐沙发

syhorchid

谢谢分享

ゞ鮭MU鮭り

请问EMEA关于上市许可制度的法规名称是什么？谢谢！

xiaoshihdl

理念不错！点个赞！