原料药工艺验证过程监控问题，求各位老师指点！！

欣然一笑

最近在编写一个原料药的验证方案，下面是其中一个工序的验证计划，希望各位老师指点下，有那些不合理或者需要增加的监控点 ，十分感谢!!!
工艺描述：物料A与B在庚烷中控温105±5℃反应32h后，每2h取样一次，送检HPLC，直至反应物B≤4.0%（通过风险评估确定反应温度、反应时间为关键工艺参数）
反应温度：105±5℃（极值挑战已在研发小试阶段确认过）
反应时间：≥32h（研发小试一般在32h的检测结果已达到反应终点）
验证监控程序：
             一，通蒸汽加热升温至105±3℃，自保温起每4h记录一次温度
             二，在反应的30h，32h，34h分别取样，检测反应终点。
                 备注：因小试与车间生产设备及公用介质存在差异性，故通过三个时间点的检测结果分析，确定最佳反应时间。（不知这样设计是否合理）
            
疑问：因为该产品未经过车间试生产，仅有小试数据作为参考依据，所以在验证时是否需要加入检测观察反应相的变化，反应液的性状是否与小试一致？

bwybwybwy

十万个为什么 发表于 2016-4-20 08:21
大兄弟，你这不是做验证啊。你这是工艺探索啊。

同意
很多时候，验证中加了试验，虽然试验有用，但是毕竟不是验证

xmango

楼主这样做有点冒险啊
这不像是工艺验证，倒像是在摸索放大生产的工艺参数

hengyi4

一般我们至少会先中式一批，不会一来就搞三批验证的。这样可以对反应釜上的反应速率有个大概的了解。
感觉不用增加反应相得变化，如果是开始有原料不溶解，或者反应后期有产品析出的话，需要考虑取样点问题，是否可以取到有代表性的样品。

医药中人

这个你得结合具体反应，考察这几个时间点，残单B（或A）的含量，目标物质的含量。

医药中人

还有你搅拌速率、蒸汽压力也得确定，

十万个为什么

大兄弟，你这不是做验证啊。你这是工艺探索啊。

BOBO1899

楼上几位说的有道理啊，从小试到车间，一般要摸索几批，确定好关键工艺参数，定好了再进行3批工艺验证。

suqinlu

我个人认为，还需要有个预案，万一反应时间更长的话，怎么去处理物料吧

youranzide

应该是工艺放大摸索，工艺定型后再进行工艺验证。

情之殇

工艺验证应该是对确定工艺的验证，而不是去确定工艺。工艺参数在验证阶段应该是基本的，在参数范围内肯定能够反应完全。这样最好在小试和验证批量之间增加中试批次，逐级放大，收集参数信息。放大一般不超过10倍。如果遇到放大后按照设定参数反应不完，可以走偏差，继续考察，确定最终工艺！

xuanyuan20008

求教各位老师，例如我们的工艺已做过中试，完全合格，反应时间32h，验证的时候是否还需要30h，32h，34h取样检测，验证32h的准确性？还是只需要32h时检测，符合要求即可？

xuanyuan20008

情之殇 发表于 2016-4-20 09:16
工艺验证应该是对确定工艺的验证，而不是去确定工艺。工艺参数在验证阶段应该是基本的，在参数范围内肯定能 ...

这种应该是属于拟定工艺参数，通过验证去确定。现在我们的工艺参数已确定，现在是否需要像这样操作，30h.32h.34h取样，验证32h的准确性？

xuanyuan20008

二，在反应的30h，32h，34h分别取样，检测反应终点。备注：因小试与车间生产设备及公用介质存在差异性，故通过三个时间点的检测结果分析，确定最佳反应时间。（不知这样设计是否合理），理由可以这么说：通过验证，确定32h的制定是合理的。做法都是一样的。

情之殇

xuanyuan20008 发表于 2016-4-21 09:40
这种应该是属于拟定工艺参数，通过验证去确定。现在我们的工艺参数已确定，现在是否需要像这样操作，30h. ...

那样的话是在拟定参数范围考察，是为了进一步确认参数的合理性。比如反应时间为30~34h，那么可以在30h、34h取样证明一下反应效果一致且都符合要求，那么就说明了30~34h的合理性。如果想进一步优化参数，缩小控制范围，那么可以增加取样点。但是判断标准可能就不仅仅是反应物B≤4.0%了。另外，工艺描述的语言应该进行调整，不要出现“直至......为止”这样的描述。

xuanyuan20008

情之殇 发表于 2016-4-21 12:53
那样的话是在拟定参数范围考察，是为了进一步确认参数的合理性。比如反应时间为30~34h，那么可以在30h、3 ...

谢谢指导。。。。

ggsnow

建议进行试生产确定最优工艺参数，不建议在验证时确定，而且能走HPLC一般就能点板吧，可以把点板作为过程控制手段，作为工艺输出质量属性进行监控，验证后执行一段时间取消。

欣然一笑

十万个为什么 发表于 2016-4-20 08:21
大兄弟，你这不是做验证啊。你这是工艺探索啊。

哎，说多了都是泪啊~~~~
公司研发这块做的还是不完善，为了节省时间，小试完，跳过中试，试产直接验证，所以很多数据没办法得到确定
我这也是逼不得已。。。。
真是研发做不好，验证分分钟被搞死~~~

欣然一笑

情之殇 发表于 2016-4-21 12:53
那样的话是在拟定参数范围考察，是为了进一步确认参数的合理性。比如反应时间为30~34h，那么可以在30h、3 ...

谢谢老师指导，
我们公司目前存在的问题主要是，研发不规范，缺少数据支持，很多参数是拍脑门拍出来的；所以在做验证时没有办法，只能这样增加取样点，目的也是为了证明参数的合理性

欣然一笑

xmango 发表于 2016-4-20 07:52
楼主这样做有点冒险啊
这不像是工艺验证，倒像是在摸索放大生产的工艺参数

哎，主要是生产任务紧，不想消耗太多资源在这里
所以领导都一致决定小试完直接验证。。。。
所以就有很多拍脑门制订出的工艺参数，为了证明这些参数的合理性，所以在验证时会增加取样频率来证明