API清洁验证

715836878

原料药生产中间体工序怎么开展清洁验证，涉及的设备太多，有些目标残留物甚至没有合适的检测方法，实在不知道怎么做。
求助：请教各位大神有没有原料药中间体工序清洁的风险评估模板，如能不吝提供，万分感谢。

ggsnow

原料药清洁验证很复杂的，真要说起来就是一本书，简单点说最好参考APIC清洁验证指南中的要求，将清洁水平分级。
1.专用设备的残留，分为两种情况，1种是残留会对下批造成影响，另一种是不会造成影响，以我国的研发现状，本身要证明残留是不是会造成影响就很困难了，因此我们默认的除了不接触产品的（比如给溶剂加热降温的）都会进行清洁验证，至于残留限度，1000ppm或者根据你们的杂质水平（有研究数据的情况下）来定是个比较好的选择。
2.关于中间体共用设备，在你不知道毒性呀，日治疗剂量的情况下，APIC给了你一种选择下一品种理论最小的5~500ppm作为总残留量，就是说将上一品种的残留视为完全残留到下一品种的成品中去，不超过报告限就视为安全。对于有致癌或致癌结构的可以参考TTC毒性阀值来制定残留限度。

ICH 杂质文件（Q3）指出，在被测试的产品中，单个未知杂质可以达0.1%，总未知杂质可以达到0.5%。
A general upper limit for the maximum concen tration of a contamin ating substance in a subsequent batch (MAXCONC) is often se t to 5-500 ppm (100 ppm in APIs is very frequent) of the previous pr oduct into the next product depending on the nature of products produced from the individual  company (e.g. toxicity, pharmacological activity …).  
根据各公司所生产产品的属性不同（例如，毒性、药物活性等），从上一产品带入下一产品中的污染物质最大浓度通用上限通常设定为5-500ppm（原料药中100ppm 是很常见的）。
The Threshold of Toxicological Concer n (TTC) concept could be applied to intermediates or API’s with  no clinical (e.g. early developm ent) or toxicological data. This concept includes three categories of products with limited or no data:
毒性关注阈值（TTC ）概念可以应用于没有临床（例如早期研发阶段）或毒性数据的中间体或原料药。这个概念将数据有限或没有数据的产品分为3 个类别
         Products that are likely to be carcinogenic;
         可能致癌的产品
         Products that are likely to be potent or highly toxic;  
         可能具有效价或高毒性的产品
         Products that are not likely to be carcinogenic, potent or highly toxic.
         可能致癌、具有效价或高毒性的产品
  
The corresponding ADE’s recommended for these three categories are 1, 10, 100 μg/day, respectively.  
对应此三类所推荐的ADE值分别为1、10和100μg/ 天。
Another possibility to calculate your ADE for intermediates or API’s, with no clinical or toxicological data (e.g. early development), is based upon the exposure duration of your next product. The values of the CHMP guideline on the Limits of Genotoxic Impurities (ref. EMEA/CHMP/SWP/431994/2007) can be used for your ADE.  
    
在没有临床或毒性数据（例如研发早期）时，计算中间体或 API 的ADE还有另一个办法，就是基于下一产品的暴露时长。可以将CHMP 指南“基因毒性杂质”（参见EMEA/CHMP/SWP/431994/2007 ）限度值可以用于ADE计算。

bwybwybwy

715836878 发表于 2016-6-1 17:49
目前有专线的也有共线的，共线的之前我们之前是参考《APIC清洁验证指南2014》进行评估，专线的之前一般都 ...

其实不是你认为的教条
专线与共线，中间体是否都不是最终成品？那么都属于杂质，都进行清洁验证是有道理的
原料的确有中间体无合适的检测方法
是否可以参考除成品成分外，统一为杂质来对待？

xmango

单品种还是共线啊？
如果单品种，只要不是特别不稳定，同时不是精制工序实际可以考虑不做
但是共线需要做，评估一下目标化合物，检测方法得慢慢确定啊，不是这么简单的

715836878

xmango 发表于 2016-6-1 17:39
单品种还是共线啊？
如果单品种，只要不是特别不稳定，同时不是精制工序实际可以考虑不做
但是共线需要做 ...

目前有专线的也有共线的，共线的之前我们之前是参考《APIC清洁验证指南2014》进行评估，专线的之前一般都不考虑做，但现在国内的GMP检查很教条，为了提缺陷而提，也为了显示他们的水平，非要强调不管专线还是不专线都应该要做。还有这个稳定不稳定主要通过什么说明？中间体的稳定性数据？

45933969

谢谢分享，多多学习！

715836878

bwybwybwy 发表于 2016-6-2 08:41
其实不是你认为的教条
专线与共线，中间体是否都不是最终成品？那么都属于杂质，都进行清洁验证是有道理 ...

专线与共线，中间体是否都不是最终成品？那么都属于杂质，都进行清洁验证是有道理 ...当然，这个说法我本身还是可以理解也认同的，但真正做起来确实非常难。
是否可以参考除成品成分外，统一为杂质来对待？------中间体工序，所有原辅料、产物都非成品成分，统一为杂质来对待什么意思？

glm1024

715836878 发表于 2016-6-6 15:08
专线与共线，中间体是否都不是最终成品？那么都属于杂质，都进行清洁验证是有道理 ...当然，这个说法我本 ...

意思就是你成品质量标准中有没有控制这些杂质，如果控制了，就OK，可以不做，没控制，那就不好说了

罗罗

专线品种，质量稳定，一般区，目测为标准和做下清洁剂残留，洁净区加一个微生物限度就可以了把。我们是这样做的。共线的话要选择最难清洁的一个品种或者全部做，可以参照附录10，清洁验证那一节。

shinefzb

只要不是特别不稳定，同时不是精制工序实际可以考虑不做

715836878

罗罗 发表于 2016-6-6 17:37
专线品种，质量稳定，一般区，目测为标准和做下清洁剂残留，洁净区加一个微生物限度就可以了把。我们是这样 ...

多谢，应该是附录9吧，里面提到的不是目视通常不能作为单一的可接受标准使用，质量稳定的评价，因为同一设备反应后可能的残留有可能有原料，中间体、副产物各种懂，这个怎么评价质量稳定？一般也只有中间体会做稳定性数据，其他就理论上分析稳不稳定？

715836878

shinefzb 发表于 2016-6-7 08:31
只要不是特别不稳定，同时不是精制工序实际可以考虑不做

注册现场检查时检查组老师缺陷提出需要做，而且不能仅用目视标准。

715836878

glm1024 发表于 2016-6-6 16:36
意思就是你成品质量标准中有没有控制这些杂质，如果控制了，就OK，可以不做，没控制，那就不好说了

谢谢

juocean

我是来学习的

小小鸟_DGow6

我想说的是，大家有没有考虑最终残留物中有基因毒性的中间体、副产物的残留，限度怎么控制的？

wsx

一般按照最小批量的百分之一作为限度标准。因为API有精制纯化工序，因此千分之一的要求有点高。

白企心飞

默默地记下，认真的看讨论。

715836878

wsx 发表于 2016-6-8 08:34
一般按照最小批量的百分之一作为限度标准。因为API有精制纯化工序，因此千分之一的要求有点高。

是以成品批量的1%作限度标准还是以每个工序产出的中间体批量作为限度标准？如果是以中间体批量作限度，不烘干的中间体直接以湿品计算，还是折率折掉干失之后再乘以1%？

jinxing0561

之前有过药科大学的副教授讲课说过，没必要中间体做得非常纯，后期你能控制就可以，区区一点设备残留（不影响反应的情况下）不太可能造成你成品质量太大变动，个人认为，没必要做中间体设备专门的清洁验证方案，目视清洁足够了

jinxing0561

当然碰上不懂化学合成工艺原理的检查官就没办法了

715836878

jinxing0561 发表于 2016-6-12 14:18
之前有过药科大学的副教授讲课说过，没必要中间体做得非常纯，后期你能控制就可以，区区一点设备残留（不影 ...

哎，直接不做或都以目视评价，到头来只会是缺陷一条的。真心头大，背锅侠的节奏。