[原创]另类角度解读药品生产工艺核查

孙艳红

作者：江湖夜雨十年灯

一、药品生产工艺核查所处的时代背景。

人的一生当然要靠“自我奋斗”，当然也要考虑到历史的进程。与万历十五年是大明王朝崩溃前的一个不为人注意的历史缩影片段不同，2015年是中国制药史上令无数制药人震撼的一年。

然而，就我目前，所接触到的药企人员，制药论坛中部分从事质量管理的人员来看，很多人震撼/忧虑/恐惧，甚至习惯性的讥笑。他们没有意识到2015年这一年发生的事真正意味着什么，同样也对2016年发生的事无所适从。

2015年，FDA基于数据完整性（可靠性）对国内某知名药企开出进口禁令，临床试验数据真实性核查实质性的落地，几乎大型知名的药企和试验机构都牵连其中，仿制药质量与疗效一致性评价相关文件的渐进式出台。进入2016年上半年，仿制药一致性评价的文件大部分出台，已初步能够指导实操工作，下半年，各大门派纷纷出手，仿制药一致性评价的培训会遍地开花。而这一路上，真真假假的消息从未间断。药品生产工艺核查核对就是在这样的传闻中露出了水面，药圈一片哗然。

从时间节点上看，2015年是2010版GMP规范实施以来的第一个完整的五年。在中国短暂的制药历史大致可分为三个阶段，第一阶段是但求有药可用，粗暴划分至2010年，第二阶段则是严格规范生产，生产控制，2010年新版GMP修订实施，契合药品质量是生产出来的理念，第三阶段则是以2015年为分水岭，仿制药质量与疗效一致性评价，临床数据真实性核查核对，契合QBD药品质量是设计出来的理念。这也是国外制药历史发展的大致过程，我们国家慢了很多，但是功课依然要做。这就是历史发展的进程。一切看起来偶然，实则必然。

如果说令人意外的话，可能大家都没想到这一天来的这么快，这么急，这么猛。也许从毕姥爷入主总局那天，就已经加快了发展的进程，毕竟我们已落后了太多。

因此，既然是历史的进程，无论是哪个人的力量都是无法阻挡的。请不要逆势而为，也请不要怀疑，国家政府推动药品安全的决心。

如果在梳理过这些内容后，我很难想象一个药企质量管理人员会说出，国家局这是逼着药企造假这样的话。也许在过去，因为国情，检查员和监管队伍自身的素质和认知，监管的尺度，检查的深度等等因素，企业侥过得还不错。但我想没有哪一家已通过检查认证的企业敢自信说，再查一次，我也能通过。在10版GMP实施第一个完整的五年后，仍然是过去的心态，过去的认知，抱着这样的侥幸，不顺从历史的进程，我想这样的企业离淘汰也差不多了。

而在以后，我也相信药品的质量标准，法规的尺度，审评的把握，检查的标准，也会是一个全球化过程，趋于一致。

如果没有GMP，没有药事法规，药企的质量体系那一套工作要不要做？毫无疑问，答案是肯定的。因为这是基于科学建立的体系。

讲了这么多，无非是想提醒各位制药人不忘初心。要讲生产工艺核查核对，就不能不忽视大背景。

二、药品生产工艺核查背后的原因。

这也是我个人的揣测。药品生产工艺核查的出台和临床数据真实性核查是密不可分的。共同的一点就是审批慢，导致积压严重。因为审批慢，所以有部分企业胆大的就先变更生产工艺，再去慢慢报补充申请，甚至就不报了。出于药品质量提高，出于经济利益，出于环保安全要求，出于设备的更替，五年，十年里，要做到一成不变，不大可能。但由于法规对于变更分级的规定简单粗暴，虽然有一级变更，二级变更，三级变更的区分，但指导性和操做性跟不上企业发展的实际情况。单纯从字面上的理解是，很多看起来切实的变更风险很小，但也是在三级变更里。

举几个例子，环保要求，原先热风循环烘箱改成真空干燥烘箱，原先80°，8小时干燥时间，现在变为60°，5小时干燥时间了，如果注册工艺中企业将这些变更都报进去了，那就是是不是可以理解了工艺参数变了。

原先反应过程中，有调酸碱步骤，没有中间体，现在还是一样的操作，只是出于除杂考虑，先成钠盐或者盐酸盐，过滤离心分离出来，再投入下一步再调PH融回去，不涉及任何溶剂和新的物料的引进，也不涉及机理的改变。这妥妥的要按补充申请报吧。我个人也是支持的。但是如果这是一个没有特殊要求的品种。风险可能并不大。有的企业可能就先变了，补充申请后报。

再比如十年原先质量标准里对颗粒度、堆密度没要求，现在客户有这样的要求了，可能对药物的溶出度施放等方面更好。但是原先注册标准里没有这一块，那么这种气流粉碎，如何界定，怎么报，尤其对某些特殊的要求（比如热敏）有影响。

但总的来说，即使要变，药品生产工艺也是往好的方向变更，提高药品质量和提高经济效益，当然也不排除某些黑心企业片面追逐利益，比如银杏叶事件。

法规的模糊性，也是由于物质的特性不同，不可能全部纳入其中。因此，法规必然是滞后的。但我觉得企业不应该只是抱怨法规束缚手脚，而是应该更多的去推动法规的修正，使之更具科学，更合理，更具有指导意义。

而之所以很多酿成今天这种局面:出发点是好的，走着走着就散了。我想各方均有原因，一个是顶层设计做得不够好，参考欧美做法，但没有"彻底"考虑到实际会牵扯到复杂的实际情况，实际操作性差点，当然也很难面面俱到，所以很多工作实际还是结合实际情况探索性地在进行，变革会一直都在（这很可能给人的感觉就是朝令夕改）。另一个是作为药企的参与度不够，我认可大部分是事物都是check&balance下最后呈现的，妥协也好，权衡也好，这样的拉扯变化会随着社会需求不断变化而变化。制药业也一样，我个人的接触来看，企业的参与度严重不够。一直强调落实企业主体责任，其实绝大部分人都认为是药监部门说的是出了事后的追责，药监部门里的人也这么认为。其实，这只是一部分，企业是主体，责任的主体，也是利益的主体，因此作为企业来说，他应该有动力推动，但是这主体和它的地位它的话语权严重不匹配。很多工作，应该由企业发起倒逼，但现在恰恰相反，由顶层设计，企业抱怨，然后上面改，下面继续怨声载道。之所以企业没有足够的动力去参与，我想一个还是由于企业自身实力不够大，涉及的利益不够大，只要利益足够大，还有一个是企业自身这方面意识淡薄。

这里我推荐一本书，《天堂在上美国在这儿》，看看人家老美是怎么一步步推动法制进步，发展到现在的。我也有一个小小的心愿，有一天我能具备足够的知识储备和阅历，在五年后或者十年后，能够写一写制药行业发展的故事。

还有一点是，按照现在的情况，企业批准注册的工艺，只有国家局和企业自己清楚。中间省局和地方监管部门，甚至提供给GMP认证的工艺，都不见得是真正的注册工艺。而在国家局公布的飞行检查公告里，我们也看到提及企业改变生产生产工艺这一点，我想这也是药品生产工艺核查出台的很重要的一点。

三、药品生产工艺核查的落地时间和几点建议意见。

我个人认为，药品生产工艺核查在2016年底前落地的可能性不大，较大可能在17年上半年前出台。我之所以作出这么一个判断是基于以下几点：

1.如果原料药的生产工艺与注册工艺有所偏离，那在仿制药质量和疗效一致性评价里如何处置。

2.如果原料药的生产工艺与注册工艺有所偏离，那么这样的原料药如何界定，假药还是劣药，采用这样的原料药生产的制剂，又如何界定。

3.基于1、2点，从目前的征求意见稿看，我还看不出，顶层对这方面的考虑，或者说给企业留出足够的改进余地。如果仍然是临床数据真实性核查一样，9成以上的企业都存在不同程度的问题，那么该如何收场。

4.药品监管人员职责的界定，辖区内如若有企业存在这样的行为，该怎么算。

我认为至少要梳理后这几个问题之后，才能谈具体实施的落地。

因此，我也希望作为主体的企业，能够多多参与，从自身利益角度出发，实质性的提出具备可操作性的意见。顶层也要在这基础上设计足够的预留空间给企业，期限也好，研究工作也好，比如符合GMP要求，验证工作，变更工作，稳定性实验，不良反应工作，药品最终质量经过药检院检验是符合标准的。在这基础上，再加大处罚。目前国内药企的违法成本还是太低。

这是一个对药企和药监双方都非常好的契机。比较理想的结果是，药企借此洗白过去，避免了过去遗留问题的法规问题，药监也趁此理顺顶层设计，进一步完善细化相关的法律法规。

“过去的事，坦白交代”

“过去的事，到此为止”

“以后的事，下不为例，违者杀无赦”

当然就目前而言，这种皆大欢喜的结局，几乎不大可能。这事推动要靠广大药企，采纳要靠开明领导。但是我一直相信，做不做是态度问题，好不好是能力问题。态度不行，风险始终都在。

请你相信我，我所说的每一句话，都是错的。

——江湖夜雨十年灯   2016.08.25

对与错不是作者说了算，交给大家来评判~~~~

胜利者

厉害了

静水蓝心

厉害了，句句都是精华。

xqliu

学习一下了，谢谢提供分享。节日期间思考了很多，辛苦了。

dager231

厉害了，句句都是精华！

yangjin7309

工艺核查与变更指导原则等太笼统，建议国家局象FDA一样出些细则对这些变更分类细化，便于企业理解与执行，避免出现歧义或打擦边球的机会，才是最主要的！

syhorchid

工艺核查，要动真格。

燕斌

精辟，个人觉得在以后的飞检和认证中应该联合安全，GMP,环保等，这几个部门相互结合，这样才会减少许多残留的问题。

深海鱼

谢谢分享！