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工艺用水系统2015中国药典与USP39法规对比分析 2017年9月公用系统专区讨论话题—小小男人 Ø 关于验证（附件包含当前制药行业大多执行的验证方案） 以下是我们执行的验证项目及认可标准
1.水质报告
内容：按照GB/T5750.12-2006生活饮用水系统检验依据对106项要求（包含42项常规指标，64项非常规指标）进行全检。
URS
内容：全面的描述水和蒸汽系统的性能以及能力，提出要求的质量属性，包含水和蒸汽的品质要求，如：总有机碳、电导率、微生物和细菌内毒素等；注明系统遵循额法规要求、安装要求、运行要求、电器及自控要求、安全操作的要求、以及交付文件资料清单要求；提出对系统的技术要求，包含产能、控制以及功能要求；
3.FDS、FAT
FDS内容：目的是详细描述水系统的功能，也是编程和随后软件测试的依据，保证产水可达到要求的参数。包含系统流程各环节的功能以及设计运行模式、在储存与分配系统中采用的消毒技术、功能逻辑文件（程序流程图）、系统安全（报警清单、权限）、系统配置清单单、数据的（容量、延时、存档详细信息）、主要的人机界面布局、过程控制系统策略，包括输入/输出和互锁配置、电子数据存储和系统安全、系统可利用性（发生故障时的可利用性、设备附件运行寿命等）
FAT内容：分为以下4个测试部分机械&文档检查、硬件验收测试(IQ)、软件验收测试(OQ)、运行测试(OQ)；通过FAT可以表明整套水处理系统是按照设计规范进行安装和操作的。
机械&文档检查：①检查该水处理系统应按照管道&仪表工艺图来制造以及使用正确的P&ID编号来标注各部件；②检查已安装阀门、仪表和其他部件应与部件清单中的规格相符；③测量主管道中心到阀门中心之间的距离符合≤3×d要求；④带有P&ID编号的项目应提供对应的参数表；⑤检查与介质接触的材料应具有材质证书；⑥使用抛光度测试仪测试管道及配件的粗糙度，确认与介质接触的金属使用的不锈钢机械抛光后Ra≤0.8μm；⑦内窥镜内部焊缝检查焊缝的焊透性，确保焊缝焊透外观无缺陷；
硬件验收测试(IQ) 软件验收测试(OQ)、运行测试(OQ)：①检查硬件、部件清单和面板视图中的部件是否已经安装在控制柜内，并根据清单做出标记；②对电路图进行检查， 检查接头是否正确，线路的连续性，线路的编号是否正确，以及终端是否安全；③检查电缆清单中的电缆是否标注正确并且是否连接到正确的阀门/仪表/部件上；④接通/断电测试，当主开关切断时，装置将停止运行；当主开关重新启动时装置将会重启；⑤ 数字输入确认—对于每个数字输入（DI），使用现场仪表激活和停用物理输入，观察 PLC 中的相应地址应当改变其状态；⑥数字输出确认—对于每个数字输出（DO），使用现场仪表激活和停用物理输出或相反，观察 PLC 中的相关地 址也在相应地改变状态；⑦模拟输入确认—使用一个电压/电流模拟器或使用仪表的测试信号模拟 0%, 50%和 100%测量范围的信号，检查 HMI 和/或 PLC 上的输入信号值是否对应于仪表或模拟器上设定的百分比；⑧模拟输出确认—在软件中输入相应的值来模拟 0%, 50%和 100%测量范围的信号，使用一个万用表测量输入信号或目视检查所控制的设备（泵、阀门等）的反应，万用表上的数值必须对应于 PLC 上设定的百分比值；
4.SAT
SAT内容划分为以下4个测试部分：机械&文档检查、电气验收测试、系统验收测试、运行测试 ；目的是为了测试、检查和证明该水处理系统是按照机械和电气技术规范来正确安装的，部件带有标签，并根据有效的P&ID图就位，系统的工作符合功能逻辑图的要求；
机械&文档检查：①检查该水处理系统是否按照管道&仪表工艺图来制造以及是否使用正确的P&ID编号来标注各部件；②检查已安装阀门、仪表和其他部件是否与部件清单中的规格相符；③现场管道连接测量主管道中心到阀门中心之间的距离符合≤3×d要求；④带有P&ID编号的项目应提供对应的参数表；⑤检查轴测图、焊点图和相应的焊接记录的准确性；⑥确认系统有关的所有的公用设施已经连接；
电气验收测试：①检查硬件、部件清单和面板视图中的部件是否已经安装在控制柜内，并根据清单做出标记；②对所有的接头和线路进行了检查并检查接线端是否正确、牢靠；③接通/断电测试，当主开关切断时，装置将停止运行；当主开关重新启动时装置将会重启；④失电/恢复的确认；⑤软件测试；
系统验收测试：①权限密码测试，确认是否为三级权限；②人机界面菜单确认—按HMI上的不同键，检查屏幕上是否显示有如下的菜单，检查主要设备和自控阀在屏幕上的P&ID编号是否与P&ID图上的一致；③检查各单元模块设备的功能程序输出(该步骤特定的阀门和泵的位置)；④报警测试—系统切入正常运行状态，进入触摸屏页面，通过改变参数值/触发报警观察报警状况；⑤检漏测试连续运行一个小时，观察设备连接和部件应无漏点；
运行测试：①运行预处理装置约2小时，并记录下相关参数，多介质装置出水SDI＜5或浊度＜1；软化器出口的总硬度≤3ppm、活性炭出水余氯应<0.1ppm、反渗透装置产水电导符合要求标准、按照峰值使用情况，打开使用点后，系统能够保持正压、②分配系统的消毒程序可以运行，并且运行程序与操作手册描述一致；
5. 风险评估
内容：系统级影响评估、组件级影响评估（非关键组件/关键组件）、关键质量属性和关键过程运行参数等运行失效模式与影响分析方法进行（ FMEA）
系统级影响评估—直接影响系统：从饮用水开始生产用于制药产品的制造工艺的高纯水的完整高纯水生产设备、储存和分配管网、生产纯蒸汽的纯蒸汽发生器、间接影响系统提供对直接影响系统的支持。
系统级影响评估—间接影响系统：供给在直接影响系统中的加热器的工业蒸汽或者供给直接影响系统中的冷却器的冷冻水、作为原料水供给制药用水制备系统的饮用水、供给高纯水生产线的原水要求是饮用水，且附带水质报告；应提供各季节的原水水质报告。
组件级影响评估：包含设备操作、接触、控制数据、警报或故障、运作、接触材料、数据控制等；
关键质量属性和关键过程运行参数：关键质量属性—总有机碳（ TOC）、电导率、温度、微生物、细菌内毒素、硝酸盐、PH、亚硝酸盐、氨、易氧化物、不挥发物、重金属及纯蒸汽的过热度、干燥度、不凝结气体等；关键过程运行参数—正常工作温度、消毒处理时间/温度/频率、压力、流量、臭氧含量、液位、仪表系统等；设计范围与操作范围—警戒限和行动限与正常运行范围应用；
6.DQ设计确认
内容：目的是对制药用水/蒸汽系统的设计文件依次进行完整性和准确性的检查，以确保系统的设计能满足。要求是对比URS的提出项，确认其设计满足需求；
包含设计文件确认（P&ID 图纸、材料清单、电气清单等资料完整的确认）、系统功能确认（检查系统的相关功能参数以及工艺关键指标（可接受标准<产水标准>、设计生产能力、系统贮罐容积、系统消耗量最大值、分配泵<变频、进出料接口尺寸、安装形式、流量/扬程>的技术指标等）；消毒方式确认、部件连接方式确认（管道连接、仪表连接、密封件，隔膜、卫生泵、热交换器、储罐）采用确认采用卡盘或其他卫生型易于清洗的连接方式、设备部件确认（介质接触材料材质确认符合卫生级要求、内抛光检查Ra＜0.8um）、控制系统确认、管道确认（焊接采用自动轨迹焊机来焊接、倾斜度大于1%，并且管道最低处有排放装置、无死角，满足3D标准）、用户使用点确认、峰值水量确认；
7.IQ安装确认
内容：系统文件检查（检查关于系统的文件是否完整，如：工艺和仪表工艺图、部件清单、公用工程消耗、操作和维护手册、触摸屏手册、电器清单、电路图、部件供应商提供的设备文件等）、P&ID图确认（检查系统是否按照P&ID图来制造、是否使用正确的P&ID编号来标注各阀门、仪表等部件）、部件确认（检查已安装阀门、仪表和其他部件是否与部件清单中的规格相符，同时检查设备是否有铭牌信息）、仪表校验确认（确认安装所用仪表已经经过校验并合格，确认校验单位，校验日期等信息）、死角确认（检查各主管道外壁到支路阀门中心之间的距离与支路管道直径之比3d≥L）、材质证书（检查与介质接触的材料是否具有相应的材质证书，是否符合要求标准<如管道管件阀门符合316L不锈钢、阀门膜片符合FDA要求标准>）、粗糙度确认（检查材料相应的粗糙度证书，确认与介质接触的罐体金属机械抛光后粗糙度Ra ≤0.8μm）、焊接检查（查看焊点图确认焊接记录是否完整，焊接点检查记录完整）、管道坡度确认（实测管道与水平标高确认管道坡度，坡度在0.5%-2%之间）、管道吹扫的确认（管道安装完成后，拆除仪器仪表及调压阀，以工作压力的压缩空气吹扫管路5分钟，用白色靶纸检测，直至无铁锈、水分、尘土及其他杂物吹出）、管道试压的确认（检查是否具有管道试压的相应记录，确认管路经过1.5倍试压后管路应无泄漏）、公用系统供应的确认（检查公用系统包括电力连接、压缩空气、工业蒸汽、冷却水系统、供水系统是否已经正确连接，符合设计要求）、电路图确认（对电路图进行检查，检查接头是否正确，线路的连续性，线路的编号是否正确，以及电器部件安装是否与电路图一致）、电气部件确认（对照电气清单，检查电气部件是否与清单一致）、接通/断开电源确认（自动模式下，将系统置于开机状态，将主开关切换到“OFF” 检查系统是否停止；将主机开关切换回到“ON”状态，检查确认系统重新启动）、断电/恢复电源确认（记录控制系统的参数，关闭系统，1分钟后恢复电源，应能恢复起始画面，没有新的异常现象发生，控制系统参数设置与先前记录的数据进行对比应一致）、数字输入确认（对于每个数字输入（DI），使用现场仪表激活和停用物理输入，观察 PLC 中的相应地址应当改变其状态）、数字输出确认（使用现场仪表激活和停用物理输出或相反，观察PLC中的相关地 址也在相应地改变状态）、模拟输入确认（使用一个电压/电流模拟器或使用仪表的测试信号模拟 0%，0%和100%测量范围的信号；检查 HMI和/或PLC上的输入信号值是否对应于仪表或模拟器上设定的百分比）、模拟输出确认（在软件中输入相应的值来模拟 0%，50%和100%测量范围的信号，检查使用一个万用表测量输入信号或目视检查所控制的设备（泵、阀门等）的反应，万用表上的数值必须对应于 PLC 上设定的百分比值）
8.OQ运行确认
内容：软件确认（检查系统菜单中所显示的HMI和PLC版本，并检查书写HMI和PLC程序的版本应适合且一致）、菜单确认（从主菜单中开始，按HMI上的不同键，检查屏幕上是否显示清单中的菜单，并检查屏幕上的P&ID编是否与P&ID图上的一致）、系统功能及程序步骤确认（采用触摸屏上的功能流程图作为测试方案，将系统设定为手动模式。从第一步“准备”开始，检查输出(该步骤特定的阀门和泵的位置)符合实际设定值）、清洗钝化确认（采用3% NaOH于20℃以上循环30min及15%（重量比V/V）柠檬酸水溶液在21-49℃循环60min或8%浓度的硝酸，钝化后目测钝化膜完整，颜色一致，使用铁氰化钾溶液进行蓝点测试应无蓝点，合格后，排尽钝化酸洗液，用纯化水冲洗，除去残留的钝化液，当pH值接近中性pH＞6，冲洗结束；一系列记录应完整）、喷淋球覆盖率确认（称取100mg核黄素，加入纯化水1L，将核黄素完全溶解。将溶解好的核黄素溶液装入喷壶内，向罐内壁均匀喷洒核黄素溶液并干燥。待核黄素溶液晾干后，加入纯化水进行喷淋清洁，并用压缩空气将罐体吹干。用紫外光灯照射罐内壁，检查罐体，应无荧光出现）、呼吸器滤芯完整性确认（水侵入法对滤芯进行完整性测试确认其合格）、检漏测试（系统连续运行1小时，观察设备连接和部件，确认无跑冒滴漏，仪表和阀门工作正常）、系统各组件运行确认（多介质产水浊度、软化器产水硬度、活性炭产水余氯、反渗透产水电导率、分配系统回流流速）消毒程序确认（消毒程序可以运行，并且运行程序与操作手册描述一致）、密码权限功能确认（输入每个等级的正确密码然后检查是否可以进行相关访问。输入每个等级的不正确密码然后检查是否可以拒绝相关访问。然后对2级密码、3级密码进行测试）、报警确认（根据报警列表，确认满足报警条件时，系统可以报警提示）、水处理系统水质确认（取样测试该水处理系统各工序生产的预处理水及纯化水水质，取样计划表和水质标准如下，连续取样三天，标准：多介质产水浊度≤1NTU，软化器产水硬度总硬度≤3ppm，活性炭出水游离氨≤0.00003%、余氯≤0.1mg/L、微生物限度≤100cfu/ml、RO产水按纯化水药典要求指标全检应合格、注射用水产水按注射用水药典要求指标全检应合格）
9.PQ性能确认
内容：目的是整合制水系统运行所需的程序、人员、系统、材料，证明系统能持续满足URS提出的质量要求。通常，取样程序一般分为三个阶段。阶段1考察系统各功能段的功能情况、制定合适的运行范围、制定和最终确定操作, 清洗和维护程序、证明所生产水和输送水符合质量要求，持续周期至少2到4周（10－20个工作日）；阶段2持续证明按 SOP 运行在确定的范围内、持续证明所生产及输送水达到质量要求，持续周期至少2到4周（10－20个工作日）；阶段3证明长期性能
、确保潜在的季节变化的因素得到评估和处理，至少一年； 10. 验证报告（省略） Ø 中国药典：纯化水系统和注射用水系统各单元操作有关问题 多介质过滤：
- 工艺过程描述：一般称为多机械过滤器或砂滤,过滤介质为不同直径的石英砂分层填装,较大直径的介质通常位于过滤器顶端,水流自上而下通过逐渐精细的介质层,通常情况下介质床的孔隙率应允许去除微粒的尺寸最小为 10～40μm,介质床主要用于过滤除去原水中的大颗粒,县浮物,胶体及泥沙等以降低原水浊度对膜系统的影响,同时降低 SDI(污染指数)值 ,达到反渗透系统进水要求。
- 环节控制点：设计和运行应考虑的问题包括滤材分层、淤泥堵塞、微生物生长、倒冲处理不当时滤材流失等，运行监测标准：出水浊度<1、SDI<5、进出口压差接近0.08Mp时立即冲洗；
- 操作办法：根据压差的升高以及时间推移,可通过反向冲洗操作来去除沉积的微粒,同时反向冲洗也可以降低过滤器的压力。一般情况下反向冲洗液可以采用清洁的原水,通常以3～10倍设计流速冲洗约30分钟,反向冲洗后,再以操作流方向进行短暂正向冲洗,使介质床复位。
与美国药典USP39不同处：控制措施包括在使用、倒冲、清洁和滤材置换过程中压力和流量的监测。 活性炭：
- 工艺过程描述：主要用于去除水中的游离氯、色度、微生物、有机物以及部份重金属等有害物质,以防止它们对反渗透膜系统造成影响。过滤介质通常由颗粒活性炭(如椰壳、褐煤或无烟煤)构成的固定层。
- 环节控制点：微生物的生长是一个关键的考虑因素,出现这种情况的原因是过滤器内部的表面面积大以及相对低的流速,同时过滤介质还是一个细菌滋生的温床。经过处理后的出水余氯应<0.1ppm。
- 操作办法：由于活性炭过滤器会截留住大部分的有机物和杂质等,使其吸附在表面,因此，可以采用定期的巴氏消毒来保证活性炭的吸附作用，同时采用定期的正/反洗操作（与多介质过滤器相同）；
l 与美国药典USP39不同处：控制方法包括监控水的流速和压差； 添加剂：
- 工艺过程描述：阻垢剂加药系统—在反渗透进水中加入阻垢剂,防止反渗透浓水中碳酸钙、碳酸镁、硫酸钙等难溶盐浓缩后析出结垢堵塞反渗透膜,从而损坏膜元件的应用特性,因此在进入膜元件之前设置了阻垢剂加药装置。 阻垢剂是一种有机化合物质,除了能在朗格利尔指数(LSI)＝2.6情况下运行之外,还能阻止 SO42-的结垢,它的主要作用是相对增加水中结垢物质的溶解性,以防止碳酸钙、硫酸钙等物质对膜的阻碍,同时它也可以降低铁离子堵塞膜。NaOH添加—在二级反渗透高压泵前加入NaOH溶液,用以调节进水 PH 值,使二级反渗透进水中 CO2 气体以离子形式溶解于水中,并通过二级反渗透去除,使产水满足EDI装置进水要求,减轻 EDI 的负担；
- 环节控制点：周期检查总进水量与加药量是否匹配；确定合理的加药剂量，加药剂量过高或不足都会引起膜污染。
- 操作办法：校准、确定加药计量泵的实际出力，根据RO系统进水流量和推荐的加药剂量，先计算出所配药液的浓度。再根据需配制药液的体积，计算出配制药液所需药剂标准液的用量。药液浓度(g/L)=单位时间药剂标准液注入量(g/h)/加药计量泵的实际出力(L/h) 其中：单位时间药剂标准液注入量(g/h)=进水流量(T/h) ×加药剂量(g/T，ppm)药剂标准液用量(kg)=药液浓度(g/L)×药液体积(L)/1000(g/kg)；
美国药典USP39提出：①用含氯化合物（次氯酸钠）和臭氧等消毒剂除菌；②用絮凝剂帮助清除悬浮固体；③用于去除含氯化合物（亚硫酸氢钠）；④防止反渗析膜的缩胀；⑤（加氢氧化钠）调节pH值，使反渗析更有效去除碳酸盐和氨。添加剂不是水中需要加入的物质，因为，后续工序要将其去除，在成品水中不存在。添加剂的适当有效浓度和随后将其去除的检测方法，均应在系统建立中进行设计，并包含在监控计划中。
有机物清除器：中国药典未提及相关介绍。
美国药典USP39提出：有机物清除装置用大孔弱碱性阴离子交换树脂，能从水中去除有机物和内毒素。可用杀菌烧碱盐水再生。操作有关问题是其去除有机物的能力，树脂表面的微粒、化学和微生物污垢，流速，再生频率，和树脂的脱落。监控和处理方法包括总有机碳在线和离线检查，反冲， 检查出水能力，去除树脂细粒的出水过滤等。
软化设备：
工艺过程描述：软化器通常由盛装树脂的容器、树脂、阀或调节器以及控制系统组成。介质为树脂,目前主要是用钠型阳离子树脂中有可交换的 Na+阳离子来交换出原水中的钙,镁离子而降低水的硬度, 以防止钙,镁等离子在 RO 膜表面结垢。软化器通常的配备是两个,当一个进行再生时,另一个可以继续运行,确保生产的连续性。
环节控制点：出水硬度能达到<3ppm
操作办法：通过 PLC 控制系统来对软化器进行控制，系统提供一个盐水储罐和耐腐蚀的泵,用于树脂的再生。
与美国药典USP39不同处：说明了安装位置-水的软化设备位于去消毒剂设备的上游或下游。软化设备要注意的问题是微生物生长、由于树脂颗粒菌膜积聚造成分道、适当的水流速和接触时间、离子交换容量、有机物和微粒对树脂的淤塞、新树脂有机物的脱落、树脂床的断层、含氯水对树脂的降解、盐水再生带来的污染等。解决办法有，水用量小期间的再循环、树脂和盐水系统周期消毒、用微生物控制设备（如，紫外光和氯）、将该设备置于去消毒剂操作之前（如仅为软化目的）、适当的再生周期、流出水的化学检测（如硬度离子和可能的铵离子）、末端过滤去除树脂细粒等。
去离子：
工艺过程描述：通过阳、阴离子膜对阳、阴离子的选择透过作用以及离子交换树脂对水中离子的交换作用，在电场的作用下实现水中离子的定向迁移，从而达到水的深度净化除盐，并通过水电解产生的氢离子和氢氧根离子对装填树脂进行连续再生，因此EDI制水过程不需酸、碱化学药品再生即可连续制取高品质超纯水。
环节控制点：检验没有氯或其他氧化剂进入模块，进水指标必须符合进水的要求。进水当量电导率(包括CO2与Si)<40μS/cm、硅<1.0ppm以SiO2计、铁，锰，硫<0.01ppm、氯/氯化物<0.02ppm以Cl2计、总硬度<1.0ppm以CaCO3计、溶解的有机物 <0.5ppmTOC中的C计、PH值4-11、最大进水压力bar(1-45℃)、标准流量下压差1.4-2.1 bar、标准回收率90-95%、最高进水温度 45℃、最低进水温度 5℃；每次的停机和重启动都意味着压力和流量的变化，以及对EDI模块的机械性冲击。因此，系统的停机和重启动的次数应当尽可能的少，以保证EDI系统的平稳运行。EDI给水的预处理是EDI实现其最优性能和减少设备故障的首要的条件。给水里的污染物会对除盐组件有负面影响，增加维护量并降低膜组件的寿命。
操作办法：当EDI系统运行3～6个月后可能需要清洗。清洗条件在下述情况下膜堆可能需要清洗：温度和流量不变，产水压降增加10%～15%；温度和流量不变，浓水压降增加10%～15%；温度、流量、电流和进水相当电导率不变，产水质量降低；温度和流量不变，膜堆的电阻增加20%；
与美国药典USP39不同处：基本一致。
反渗透：
工艺过程描述：反渗透(RO)是压力驱动工艺,利用半渗透膜去除水中溶解盐类,同时去除一些有机大分子,前阶段没有去除的小颗粒等。半渗透的膜可以渗透水,而不可以渗透其它的物质,如:很多
盐、酸、沉淀、胶体、细菌和内毒素。通常情况下反渗透膜单根膜脱盐率可＞99.5%。
环节控制点：进水PH（醋酸纤维素4-7/聚酰胺2-11）、进水余氯（醋酸纤维素1.0ppm/聚酰胺0.05ppm）、进水温度（醋酸纤维素15-28/聚酰胺5-50大多数反渗透系统对进水的操作都是在 5～28℃之间进行控制的）、脱盐率（醋酸纤维素90-98%/聚酰胺97-99%）、产水符合药典要求全检指标；
操作办法：反渗透膜经过长期运行后,会沉积某些难以冲洗的污垢，如有机物、无机盐结垢等,造成反渗透膜性能下降，这类污垢必须使用化学药品进行清洗才能去除，以恢复反渗透膜的性能。化学清洗使用反渗透清洗装置进行，装置通常包括清洗液箱、清洗过滤器、清洗泵以及配套管道、阀门和仪表，当膜组件受污染时，可以用清洗装置进行RO膜组件的化学清洗。
与美国药典USP39不同处：基本一致。
超滤：
工艺过程描述：超滤系统可作为反渗透的前处理,用于去除水中的有机物、细菌,以及病毒和热源等,确保反渗透进水品质。超滤与反渗透采用相似的错流工艺,进水通过加压平行流向多孔的膜过滤表面,通过压差使水流过膜,微粒、有机物、微生物、热原和其它的污染物不能通过膜,进入浓缩水流中(通常是给水的 5～10％)排掉,这使过滤器可以进行自清洁,并减少更换过滤器的频率。和反渗透一样,超滤不能抑制低分子量的离子污染。
环节控制点：进水浊度＜50NTU，进水余氯＜200ppm，进水PH2-13，进水温度5-45℃，出水SDI＜3；
操作办法：大多数超滤通过连续的废水流来除去污染物,通常情况下废水流是变化的，通常是2 到10个百分点的变化。有些超滤系统运行可能导致堵塞（跨膜压差＞0.15Mpa），要及时地进行化学清洗处理。超滤装置采用全流过滤、频繁反洗的全自动连续运行方式,运行60分钟，反冲洗60～120 秒（采用反向冲洗和气洗工艺）。系统采用PLC控制，化学清洗频率1～3个月，化学清洗时间 60～90 分钟。大多数聚合膜能承受多种化学药剂清洗（酸洗，酸洗液一般采用PH=2的HCI/，碱洗0.5%的NaOH/200ppmNaCIO<PH=12>），如次氯酸盐、过氧化氢、高酸、氢氧化钠及其它药剂，有些聚合膜能用热水消毒，有些甚至能用蒸汽消毒。
与美国药典USP39不同处：描述较为全面超滤应注意的问题包括：膜材料与其受热和消毒剂的匹配、膜的完整性、微粒和微生物破坏，以及密封性。解决办法有：过滤介质的选择、消毒、流速设计（末端对切线）、完整性检查、超滤芯定期更换、提高原水温度、总有机碳和压差监控等。
荷电过滤：纳滤是一种介于反渗透和超滤之间的压力驱动膜分离方法,纳滤膜的理论孔径是1 纳米(10-9米)。纳米膜有时被称为“软化膜”，能去除阴离子和阳离子,较大阴离子(如硫酸盐)要比
较小阴离子(氯化物)更易于去除。也称为纳滤，目前在我国的纯水制备系统当中，纳滤还没有普遍使用。
微生物过滤：
工艺过程描述：用于去除细微粒和微生物的膜工艺，微孔过滤器一般应用于纯水系统中一些组件后的微生物的截留,那里可能存在微生物的增长,微孔过滤器在这个区域内的效果非常明显,但是必须要采取适当的操作步骤来保证在安装和更换膜的过程中过滤器的完整性,从而来确保其固有的性能。
环节控制点：完整性测试；
操作办法：更换使用前后进行完整性测试；
与美国药典USP39不同处：微生物滤器可在容易产生微生物单元操作的下游使用，或在对微生物敏感的单元操作上游使用。微生物滤器还在过滤水输送系统中使用。管理部门允许在水的分配系统中用微生物滤器，甚至在用水点使用，只要经过了验证并且有保养。用水点的微生物滤器，只是对用另外方法良好保养设备出的水，起到提高微生物质量的作用，不能作为主要的除菌设备。水系统微生物控制方法的效能，要用微生物滤器上游的取样水进行评估。（中国GMP指南提出微孔过滤器最适合应用于纯化水制备系统的中间过程，而不适用于循环分配系统。）
紫外光：
工艺过程描述：外灯使用方便,是一种非常普遍地用来抑制微生物生长的装置,通常配有强度指示器或时间记录器。水以控制的流速暴露在紫外灯下,紫外灯可以消灭微生物(细菌、病毒、酵母、真菌、或藻类)并穿透它们的外膜修改DNA并阻止其复制，使细菌减少。
环节控制点：对水的流速有严格的要求；定期更换灯管避免波长随寿命衰减；按需求控制过流介质温度；进入紫外灯的给水必须去除悬浮固体，因为它们可以“遮避”细菌，阻止了与紫外的充分接触。
操作办法：应注意的问题有：紫外光的强度和水被照射的时间、随着灯使用时间延长，紫外光逐步减弱、与水接触面紫外吸收膜的逐步形成、原水次氯酸化中的不完全光解、氯胺光解释放的氨、紫外灯失效、用185nm紫外光的分配系统中穿透率下降。解决办法有：监控紫外灯失效和膜堵塞的常规检查或发射能量警报、紫外灯罩的常规清洗、下游氯的检测、下游设去离子器、紫外灯的常规更换（约一年）。
与美国药典USP39不同处：基本一致。
蒸馏：
工艺过程描述：蒸馏是通过气液相变法和分离法来对原料水进行化学和微生物纯化的工艺过程。在这个工艺当中水被蒸发了,产生的蒸汽从水中脱离出来,而流到后面去的未蒸发的水溶解了固体、
不挥发物质和高分子杂质。在蒸馏过程当中,低分子杂质可能被夹带在水蒸发后的蒸汽中以水雾或水滴的形式被携带,所以需要通过一个分离装置来去除细小的水雾和夹带的杂质,这其中包括内毒素。通过蒸馏的方法至少能减少99.99%内毒素含量。
环节控制点：应注意的问题包括：挥发性有机杂质的带入，如三卤代甲烷（见原水要求），以及气体杂质的带入，如氨和二氧化碳、除雾故障、蒸发器溢流、排水不当、冷凝器和蒸发器中的滞留水、泵和压缩机的密封问题、蒸发器和冷凝器泄漏、启动和运行期间电导率质量变动。
操作办法：解决方法包括：采用先去除二氧化碳的步骤，用以去除溶解的二氧化碳和其他挥发性杂质或不会冷凝的杂质；用可靠的去雾方法减少原水液滴雾沫；目视或自动的高水位指示，监测锅炉溢流和过沸；用消毒泵和压缩机，以减小原水和冷凝水中微生物和润滑剂污染；不工作时正确排水，以减少锅炉水中微生物生长，以及与其有关的沸水中的内毒素积聚；经常清洗，将锅炉水中杂质的积聚控制到最小；用在线电导率传感和自动转换到排放的方法，防止蒸馏器启动或出故障时不合格的水进入成品水分配系统中；周期整体检查小孔泄漏，保证冷凝水中不含未挥发原水的污染物。
我国新版 GMP 对验证的要求有所提高,为了满足验证要求和降低系统的风险,推荐注射用水的制备设备要有自动控制功能,使在验证当中要求控制的参数有在线的监控和记录。
与美国药典USP39不同处：与中国GMP指南内容描述范围基本一致。
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发表于 2017-9-19 10:46:15
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