求助：清洁验证限度的计算

sunshineqa

求助各位蒲友：
   前段时间我们进行了欧盟认证，检查员对我们提出了建议：企业清洁验证现在计算化学残留可接受限度方法，没有按照欧盟最新指南中的要求进行评估和计算。
   我们清洁验证现在计算化学残留可接受限度主要采用各企业普遍接受的原则：生物活性限度（最低日治疗剂量的1/1000）和浓度限度（10ppm）。在考虑可接受残留限度标准时，综合考虑两种方法，选择最严格的标准作为清洁验证的合格标准。查了一下，2015年6月，EMA发布新指南EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012《在公用设施中生产不同药品使用风险辨识建立健康暴露限度指南》提到安全阈值PDE（每日允许暴露量）的计算方法，需要审核并评价每个原料药的药理学与毒理学数据。
   求助，现在手上查不到相关药理毒理学数据，只有LD50，也无法换算成NOAEL，怎么计算PDE，或怎么进行风险评估？请各位高手给个整改思路。。。。。。

sunshineqa

冷血无情 发表于 2017-9-21 09:14
我们当时倒是考试了 但是呢 相当于只有PDE的值 检查官问 这个值是怎么来的 我们说是向国内的先进企业咨询 ...

我想检查员是想看到比如5个F因子的选择依据吧

北重楼

JL052

落的什么级别的缺陷项啊

sunshineqa

北重楼 发表于 2017-9-21 08:29

晕，您说的这些是都需要从临床试验资料中找数据吧

sunshineqa

JL052 发表于 2017-9-21 08:39
落的什么级别的缺陷项啊

目前还没有正式的通知，不知道是什么级别，这是在检查时提出的，建议我们学一下欧盟的法规，末次会上又提了四条，领导让提前做整改准备。

北重楼

sunshineqa 发表于 2017-9-21 08:50
晕，您说的这些是都需要从临床试验资料中找数据吧

是呀，这就是欧盟最新的要求，从药理毒理临床中要数据的

JL052

sunshineqa 发表于 2017-9-21 08:52
目前还没有正式的通知，不知道是什么级别，这是在检查时提出的，建议我们学一下欧盟的法规，末次会上又提 ...

什么级别的产品
无菌制剂？

JL052

北重楼 发表于 2017-9-21 08:54
是呀，这就是欧盟最新的要求，从药理毒理临床中要数据的

2015年就出了这个要求，不能算最新吧

sunshineqa

JL052 发表于 2017-9-21 08:58
什么级别的产品
无菌制剂？

检查的是口服固体制剂；
我想应该是所有剂型都要考虑PDE吧。我看了APIC的文件，对可接受标准的计算方法有四种，第一种就是这个，是不是以后四种都应该考虑，然后选择最差的限度呢？

sunshineqa

JL052 发表于 2017-9-21 09:01
2015年就出了这个要求，不能算最新吧

我们之前都是国内检查，没有提这个问题，之前参加培训也提到国外的要求，但一直没有考虑执行

冷血无情

sunshineqa 发表于 2017-9-21 09:11
我们之前都是国内检查，没有提这个问题，之前参加培训也提到国外的要求，但一直没有考虑执行

我们当时倒是考试了 但是呢 相当于只有PDE的值 检查官问 这个值是怎么来的 我们说是向国内的先进企业咨询 正好是英国大药企（我们的申报国也是他们） 然后就那样过去了 但是他们建议我们与我们的合作方 在未来能够尽力一起进行这个数据的创建

sunshineqa

北重楼 发表于 2017-9-21 08:54
是呀，这就是欧盟最新的要求，从药理毒理临床中要数据的

我先找找吧，不一定有。是不是共线产品的活性成分都需要计算呢？

beite12

北重楼 发表于 2017-9-21 08:29

这个回答很强大，很正确！
PDE 实施起来有难度，但是你要欧盟，就需要这样的支持。

冷血无情

sunshineqa 发表于 2017-9-21 09:19
我想检查员是想看到比如5个F因子的选择依据吧

宾果 他们其实也不熟悉 这是一个相互学习共同进步的过程 对于LD50 其实F因子还好一点 有个描述是 综合因子不超过2000（2000还是1000来着？你再看看吧）

sunfly

sunshineqa 发表于 2017-9-21 09:19
我想检查员是想看到比如5个F因子的选择依据吧

不是所有的产品都适用PDE，看看欧盟GMP第三部分的问答，应该是针对高活性产品才适用。

sunweihuacg123

北重楼 发表于 2017-9-21 08:54
是呀，这就是欧盟最新的要求，从药理毒理临床中要数据的

国外有专家呼吁官方建立公开的毒性数据库，减少普通企业的难度。可是这是遥遥无期的，这个时间段对大多数负责清洁验证的人是悲剧。

JL052

冷血无情 发表于 2017-9-21 09:23
宾果 他们其实也不熟悉 这是一个相互学习共同进步的过程 对于LD50 其实F因子还好一点 有个描述是 综合因 ...

那份EMA要求的最后有1个附件，需要毒理学专家的签名的！ 欧盟检察官没提这个？

beiwei5du

其实这个法规最主要是针对于高活性的共线风险评估，首先你需要依据EMA共线的指南Q&A的那个标准确定是否是highly hazardous的药品，如果是，以PDE的计算残留就是一个硬性要求之一；如果不是，采用1/1000TDD也是一种选择方法。你可以从这个方面解释！

冷血无情

JL052 发表于 2017-9-21 09:40
那份EMA要求的最后有1个附件，需要毒理学专家的签名的！ 欧盟检察官没提这个？

然而并木有啊 我们说了 借鉴的先进企业的数据 但是原件 他们也木有 原件（含数据支持）都在“总部”