《自然》：老了就生病，可能是体内「老不死的」细胞在作怪！

成都PSD

Nature

我们手握14种抗衰老药物

   

衰老，是一个必然的自然规律。这是一场已有近60年研究历史的课题，为了能让大家老得健康、老得有尊严，大批科学家一直在努力着。如今，科学家们已经筛选到14种抗衰老的药物，并正在积极推进临床试验。

1961年，微生物学家Leonard Hayflick和Paul Moorhead创造了“衰老”（senescence）一词。此后，关于它的研究随之而来。

21世纪初，人们开始认为衰老是一种抑制受损细胞生长从而避免肿瘤发生的机制。当发生突变或者受伤后，细胞往往会停止分裂，避免将损失传递给子细胞。即便是在胎盘和胚胎中，同样也存在衰老细胞，它们可能扮演者“临时工”的角色。

Jan van Deursen教授

2000年时，Deursen教授正在进行一项关于癌症的研究，这是他此前一直专注研究的领域，可是有件事让他百思不得其解，他和团队像往常一样对实验小鼠进行了基因改造，“方便”它们患上癌症，好进行研究。可没想到的是，这些小鼠没有患癌症，反而得了“怪病”，它们从3个月开始就出现了早衰现象，毛发开始变得稀疏，皮下脂肪也减少了，眼睛还出现了白内障等等。

科学家的好奇心困扰了Deursen教授很久，他开始寻找起了这些小鼠早衰的原因，没想到这一找就是8年，在2008年，他终于发现了，原来这种基因改造小鼠的体内与细胞衰老有关的两个关键基因的表达增加了。其中的一个基因p16Ink4a，可以促进细胞的衰老。

左为5月龄正常小鼠，右为5月龄早衰小鼠

五十多年前，科学家就发现衰老了的细胞（senescent cells）会停止自我复制和分裂，但是它们又不肯乖乖去死，只是像 “僵尸”一样不断分泌一些蛋白质，抵御死亡的到来。

早期的研究认为，这是细胞在面对某些压力，尤其是基因组损伤时，做出的应激反应。停止分裂就可以阻止受损或无功能细胞的增殖，从而防止肿瘤的发生。而在Deursen教授找到小鼠早衰原因的同年，有三个研究团队发现，过多衰老细胞的积累需要得到重视，因为它们分泌的一些细胞因子、生长因子和蛋白酶会影响邻近的细胞，引发局部炎症对机体造成伤害。

对于年轻的、健康的组织和机体来说，这些分泌的物质会引起免疫系统的“注意”，被消灭掉。但是，随着年龄的增长，衰老细胞会在体内逐渐积累，而免疫细胞不再能够识别并清除它们，这与骨关节炎等年龄相关疾病的发生都有关系。

科学家们已经发现，衰老细胞广泛存在于人、灵长类动物和啮齿类动物的组织中，并且在人类的年龄相关疾病，如骨关节炎、肺纤维化、动脉粥样硬化和阿尔兹海默病患者的组织中都发现了衰老细胞。

Deursen教授猜想，如果能够把这种体内的衰老细胞清除掉，或许就可以延缓衰老了吧。

为了验证这个想法，2011年，他与另一位从事抗衰老研究的同事，James Kirkland教授合作，通过一种药物，清除了表达p16Ink4a基因的衰老细胞。他们发现，在小鼠生命早期，清除衰老细胞可以延缓小鼠衰老症状的发生。另外，即使是小鼠已经发生了衰老症状，及时清除衰老细胞，也能一定程度上逆转小鼠的衰老症状。他们的研究结果刊登在《自然》杂志上。

James Kirkland教授

可以逆转衰老？这可真是了不得，依据这个惊天大发现，Deursen教授和Kirkland教授兴冲冲地向美国国立卫生研究院（NIH）递交了研究经费申请，以探究清除正常小鼠体内的衰老细胞，是否也可以达到延缓衰老的效果。

然而，这项申请却没有通过NIH专家小组的评审，NIH给出的解释是，由于经费有限，这项研究太过于创新，风险太大，因此不能给予支持。

真是应了那就话，“上帝为你关上一扇门，也一定会为你打开一扇窗”。正当Deursen教授因为没能获得NIH资助而一筹莫展时，一个名叫Nathaniel David的企业家已经在来找他合作的路上了。

Nathaniel David

Nathaniel David是加州大学伯克利分校的细胞和分子生物学博士。在和Deursen教授“擦出火花”之前，就已经成立了5家公司，包括3家生物技术公司和2家能源公司。

在一次3小时的飞行途中，David读到了Deursen教授新发表的论文，读过一遍后，他觉得意犹未尽，又读了两遍，等到飞机一落地，David就拨通了Deursen教授的电话，并在72小时之内就说服了Deursen教授来面谈组建一家抗衰老公司的事宜，在David看来，Deursen教授这个清除衰老细胞来延缓衰老的想法简直是“至简至美，近乎诗意！”

David之所以要这么迅速组建一家抗衰老公司，除了赞赏并坚信这一发现的创新性外，还是有一点“私心的”。

因为他的父亲在十几岁时便患有早发性骨关节炎，这也是一种早衰性疾病，老人家当时已经瘫痪在床，动弹不得了。受遗传的影响，David本身也出现了退行性椎间盘疾病的早期症状。倘若他们能研发出抗衰老的药物来，那么David就不用忍受像父亲那样的痛苦了。

接下来，David又邀请了另一名抗衰老领域的专家，巴克老龄化问题研究所的Judith Campisi教授，她同时也是2008年发现了积累的衰老细胞可以引发炎症的三个团队其中一个的领导者。连同Deursen教授，三人一起在旧金山成立了一家名为“Unity Biotechnology”的抗衰老公司。

Judith Campisi教授

庆幸的是，虽然衰老细胞很难被找到，但是却容易被消灭。科学家们将靶向清除衰老细胞的“长寿药”统称为senolytics。

衰老细胞依赖于保护机制，如果能够找到破坏这一保护机制的药物，是否意味着它可以干预衰老？带着这样的思路，梅奥诊所的老年医学专家James Kirkland和Scripps 研究所的Laura Niedernhofer团队合作。

研究团队首先发现6条能够阻止细胞死亡的信号通路，进而希望找到破坏这些通路的化合物。2015年初，他们确定了两款senolytics：

1） 已获FDA批准的化疗药——达沙替尼（Dasatinib），清除衰老的人类脂肪祖细胞；

2）植物衍生的食品添加剂——槲皮素（quercetin），清除衰老的内皮细胞。

研究表明，这两种化合物联合使用，效果更佳，可以减缓小鼠一系列与年龄相关的疾病。

10个月后，阿肯色大学医学院的Daohong Zhou和团队发现了一种化合物——navitoclax，抑制bcl-2家族的两种蛋白质（协助细胞生存）。

2016年2月，Deursen教授又在《自然》杂志上发表研究[12]，这次的研究也很厉害，通过清除衰老细胞，他们将正常衰老小鼠的平均寿命延长了1/4左右（17%-35%）！而且还减缓了与衰老相关的器官退化，如肾脏和心脏等，且无明显副作用。

同年的8月，Deursen教授又和Campisi教授合作，在另一个权威期刊，《科学》上发表研究，采用 “senolytics”药物，清除小鼠体内的衰老细胞，对于处于动脉粥样硬化早期的小鼠来说，能够完全清除它的早期病变，而即使是晚期，也可以大大减少粥样硬化斑块。

今年，他们寻找新突破的脚步依然没有停下，在骨关节和骨质疏松小鼠模型中，“senolytics”药物清除了衰老细胞，阻止、甚至是逆转了疾病，为新的软骨细胞生成提供了条件，研究分别于4月和9月发表在《自然医学》杂志上[14,15]。另外一项有Campisi教授参与的，发表在《细胞》杂志上的研究则显示，使用一种肽清除衰老细胞后，小鼠的肾功能得到提高，毛发恢复了年轻光泽。

“senolytics”药物清除衰老细胞

迄今为止，共有14种senolytics被发现，包括小分子、抗体以及一种缩氨酸（激活细胞死亡通路，能够减缓衰老）。每一个senolytics都能够消灭一种特定的衰老细胞。

但是，针对不同的老年性疾病，需要多种类型的抗衰老制剂。这无疑增加了抗衰老的难度，因为每一种衰老细胞都有不同的保护机制，所以需要筛选最佳的药物组合。

Senolytics依然很具有吸引力——未来，我们可以定期清理衰老细胞（例如一年一次），以防止或者延迟疾病的发生。这种用药模式可以降低副作用的概率。与癌症不同的是，我们并不需要消灭所有的衰老细胞，小鼠研究表明，清除大部分衰老细胞就足以得到理想的效果。而且，抗衰老药物只会清除已经存在的衰老细胞，它们并不会阻止这些细胞的形成。这意味着，衰老依然可以发挥最初的抑制肿瘤作用。

并不是所有的人都相信这一福利。即便是Hayflick也认为，衰老是一种不可阻挡的过程，不能通过清除衰老细胞而逆转。但是，senolytics近两年好消息频频，让支持者甚是看好——Jan van Deursen团队去年以正常小鼠为模型，证实senolytics可以延缓与年龄相关的器官衰老。而且，它们能够平均延长动物约25%的寿命！

这些动物试验的成功已经吸引了近10家企业进入抗衰老领域。梅奥诊所正在开展一项临床试验——利用达沙替尼、槲皮素联合治疗慢性肾病。位于加州旧金山的Unity Biotechnology公司（Jan van Deursen是联合创始人之一）计划在未来两年半时间内进行多项临床试验，治疗患有骨关节炎、眼疾、肺部疾病的患者。

当然，“senolytics”药物真正能用于人类抗衰老还有很长的路要走，正如Deursen教授所说：“解决衰老之谜是人类永恒的话题，只有真正了解老的真实样貌，我们才能以一种明智的方式干预衰老。”

  
  

syhorchid

顺其自然

关月瓜子

沙发。。。

成都PSD

syhorchid 发表于 2017-11-9 16:40
顺其自然

我容颜不老  你笑容不该

成都PSD

关月瓜子 发表于 2017-11-9 16:43
沙发。。。

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