原料药混合均匀性颗粒度的指标

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各位老师好，我们对API非无菌原料药进行200KG批量扩大1200KG时，进行混合工艺验证对含量、水分、松密度、紧密度、颗粒度进行均匀性确认，前面4项都能符合规定可是最后颗粒度却不符合规定 ，其中数据为颗粒度D90的。觉得RSD＜10%有些不合理。因为颗粒度检测是样品的颗粒不能总是保持均匀状态，可能会分层。你们觉得对吗                                      

判断标准	批号	样品编号													RSD
		1	5	9	13	17	21	25	29	33	37	41	44	48
颗粒度D90 RSD≤10%	混合前001-006	216.7		158.9		126.0		130.6		161.1		102.2			26.60%
	C06-201803004	141.7	184.7	132.5	176.7	184.6	117.9	129.5	134.5	99.45	145.7	95.54	100.5	77.82	26.12%
	混合前007-012	135.6		206.7		194.8		96		215.6		81.83			37.75%
	C06-201803005	188.2	193.4	211.7	147.7	179.5	181.2	160.3	165.4	154.4	125.7	144.4	196.0	165.3	14.19%
	C06-201803006	155.4	173.2	145.7	116.5	166.3	96.0	86.19	140.1	169.0	111.5	160.3	115.5	157.1	21.29%

判断标准

zj3801033

可以参考USP（429）粒度的光衍射测量，里面对RSD是有要求的

zj3801033

个人感觉，出现分层的时候，是不是分析方法的问题，像这种情况，客户进行分析方法验证出现问题时，一样会投诉。

hongwei2000

是有点不合理
但不过理由并不是分层
API的流动性没有那么好
而且粒度差异也没有那么大
也不像压片机在压片时有振动源
所以没有那么容易分层
主要原因应该有两个
一是样品的代表性
激光粒度由于检验使用的样品量很小
你本身取样代表性好不好不说
单独是检验用的那些样品量的代表性就不好说了
尤其是干法
如果你用筛分法可能数据就要比这个好得多得多
二是检验方法的精度
但如果你把标准换一种方式
可能看起来就要好看得多
即你按照特定直径大小对应百分比
例如100um以上的百分值
那么你的RSD就会小得多
当然这个值如果选择的话
最好是你标准中D90的um值

开跑车的青蛙

对于FDA的有个混合均匀性的这个法规是不是只是适用于固体制剂，或者胶囊类的产品，对于像原料药就是冻干粉的产品必须要做这个混合均匀性测试，但是对于冻干有水分均匀的要求，是不是不试用