【蒲答】论坛问答一周精选（2018年08月27日至2018年09月02日）

持久的永恒

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本次内容由“持久的永恒”编辑，“山顶洞人”修订。
1、[确认&验证] 实验器皿、产品相关的清洁验证问题咨询
问：实验器皿、和产品接触的玻璃瓶、生产设备等需要做定期验证吗？或者不验证的话需要每年进行评估吗。有什么相关的依据吗？
答：不需要。因为这些器皿接触的物质太多太杂，你无法做到制定一个合理科学的限度。此外，因为不是直接接触产品的，所以对产品和患者风险很低，即使出现清洁不干净，也只会造成你的检测结果异常。


2、[质量保证QA] 关于产品共线生产的两个问题
问题1：某企业的固体制剂车间原有100多个成品在线生产，其中有一个激素类的成品，可以在车间生产吗？如果可以，需要考虑哪些因素？
问题2：某生产企业的原料药车间有两个品种，一个是无菌头孢原料药，一个是非无菌头孢原料药，可以共线生产吗？如果可以，需要考虑哪些因素？
答：1、存在可能性的，关键看你是哪一类的激素，性激素肯定不行，我来公司的普药车间就存在一条糖皮质激素的专线，没问题呀。GMP第四十六条（三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开。生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；
2、也是存在可能的，做法：a整体无菌，向下兼容  b精制步骤后分开。


3、[质量保证QA] 请教各位老师，空调停机多长时间就必须要臭氧消毒？
问：请教各位老师，空调停机多长时间就必须要臭氧消毒？还是说只要停机就必须臭氧消毒？法规有相关规定吗？D级区
答： D级区，本身也不是无菌区，你停机看多久吧，可评估。验证的时候会做一个停机验证，停多久，人员不进出之类的条件下，证明洁净区还能在合格范围内。如果长时间停机，那就要重新做验证的。具体还是你们自己的文件规定，以及先前做过的挑战实验数据。
如果这个验证没做，可以做一下验证。停机多久没事，这个没法说，各家的都不一样。
答2：其实验证没有意义，拍脑袋定吧！
歪楼：没有规定，专家也不是神人，还是自己评估验证吧


4、[质量保证QA] 工艺验证到期成品不生产怎么办
问：问题1：，某企业A产品工艺验证周期为1年，到期后理应进行工艺再验证，然后该产品销售不行，没有计划生产，还还需采购原料要再验证？为了验证而验证?
问题2：，某企业A产品工艺验证周期为1年，到期后理应进行工艺再验证，然后该产品销售不行，只能生产一批，工艺验证需要三批，那生产一批不能经过工艺验证还能销售吗？本想通过产品回顾验证来放行该批？可是一年就生产一两批？怎么回顾？
答：为什么一年期这么短啊？为什么不能用持续工艺验证代替啊？为什么有过首次验证的产品要等再验证完成才能销售啊？
建议：SOP不落地就去修改，合理的验证周期，可以以年度回顾，年度监控方案等作为持续工艺确认，如果显示工艺稳定，质量可控，根据结果确定是否再验证。
可以同步验证，适用于批次数较少的产品。
回复的基本大同小异，应该关注“验证”的意义。不要看重于要不要做，多少批，这样的教条。
歪楼：为了满足3批，建议减少批量，一批分成三批做，呵呵！

5、[生产制造] 原料药合成变更请教
问：原料药生产，合成路线，反应条件不变，只是设备改变，但设备的材质及原理不变，比如把1000L的搪玻璃釜换成2000L的，同时，批次量随之扩大一倍，这个变更该如何走？且应该属于几类变更（微小、中度or重大）？如何合规的进行？另外，一些非关键参数的调整，比如干燥方式或者干燥时间等的变更，该如何体现？
如果较长生产步骤，前边的一些反应更换了非关键物料，比如更换了氧化剂，这种变更，该如何合规？
一些地方，感觉自己最近思路不清晰，一些变更，国家控制的太严厉，反而不能创新真实体现，原料药的监管，我个人认为还是偏死板了一些！
答：这些都是生产条件的变更。
前一个，如果不是最后一步，在有合理证据证明反应不变----比如变更前后中间体（或反应液）杂质谱对照没有显著变化的情况下属于微小变更。如果是最后一步，即使产品质量没变化，也得按重大变更的项目来研究。
后一个，使用了新试剂，是重大变更。另外不是很明白氧化剂怎么会不是关键物料，不参与主反应？
干燥方式如果变更了干燥设备的结构和原理，那必然是重大变更。干燥时间的变更（其他参数的变更同），如果你在研究资料允许的范围内变更，那么只是微小变更，如果超过了，那么是重大变更。
这些其实都是《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》中举例说明的内容。建议大家把2008年和2017年下发的指导原则放在一起看。


6、[确认&验证] 空调自净时间的验证
问：在空调系统验证中，自净时间该怎么做？自净时间与房间的换气率有极大的关系，那么是否只用做换气次数来替代自净时间呢？（自净时间是环境从动态转为静态的时间，那么理论上空调送风量将房间的空气替换一遍就可以达到自净要求，那么是否做换气次数大于理论上自净所需的换气次数就行？）
答：自净能力受系统多方面原因影响：换气次数、过滤器是否泄漏、洁净间是否严密.....等等，换气只是其中一个因素。自净时间和换气次数相关，如果在面粉厂，你的换气次数再大也达不到D级要求，所以不能等同。


7、[确认&验证] 培养基模拟灌装（瓶子不透明）
问：1. 产品包装不透明，“当灌装不透明的容器，允许将物料从单独的容器挤到用于观察的玻璃容器中，以确保有阳性能被观察到,或者购买透明物质的特殊容器。”，这个怎么处理，几百瓶或者几千瓶（瓶子容量100ml左右）的都要这么转移吗，还是可以抽样，再进行转移检测，什么时候转移，灌装完立马转移？
2.样品比较多，瓶子容量比较大，必须放在培养箱培养吗，是否可以放置于有温度控制的房间？
答：1、将物料转移至透明玻璃瓶中。培养基模拟灌装的样品每一瓶都要检查，所以抽样检查肯定是不行的。数量多看不过来可以加派人手啊。
2、可以放到有温度控制的房间啊。前提是你的房间经过验证。或者放温湿度记录仪同步监测温度。
歪楼：最新发布的《无菌制剂培养基模拟灌装试验指南 》已解决这个问题


8、[确认&验证] 请教诸位老师，清洁验证中，待清洁放置时间，清洁后有效期两项确认
问：清洁验证中，待清洁放置时间，清洁后有效期两项确认，如果因为生产安排不开，后续再进行验证是否可行？
答：两个项目可以分开验证。如果在方案编写前就知道本次无法安排，可在方案背景/范围/计划（根据实际情况）注明本次仅进行待清洁保持时间考察，清洁后保持时间后续***批次（如商业批）进行，在后续编写补充方案进行考察；如果在执行过程中发现无法安排，需发起偏差，说明无法执行，在偏差内说明后续验证计划，并在待清洁保持时间考察完成后发起阶段性总结报告，全部考察完成后再发起总结报告。
一般是在验证批项目进度紧张时这样安排，不然没有待清洁保持时间考察生产没法执行。
歪楼：待清洁时间你不考虑，那你清洁效果怎么样怎么做？如果安排不开不如沟通下，否则费时费力。

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最近大家回答的不是很踊跃，答案整理起来很伤脑筋，各位加油啊！

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版主辛苦啦，继续坚持，加油。

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