FDA检查涉及的部分数据完整性案例简析

恨我不成钢

1、企业名称：Usv Limited

1）企业没有在实验室操作的同时进行记录。检查员发现检验员没有在样品称量时记录天平读数。计算用到的样品称样量是在液相做完后生成的。检验员承认样品称样量实际是在检验完成后通过回溯天平打印记录誊抄到记录本上的。

2）企业没有对计算机或相关系统进行适当的控制以确保只有授权人员才能对生产、检验主记录或其他记录进行修改（举例略）。

2、企业名称：Novacyl (Thailand) Ltd

1）企业无法确保包括所有检测数据在内的实验室记录足以证明产品符合质量标准。（举例略）。

2）企业没有采取措施方式以防止在未授权的情况下访问或修改数据，以及防止数据被删除（举例略）。

3、企业名称：Apotex Research Private Limited

  1）企业无法确保包括所有检测数据在内的实验室记录足以证明产品符合质量标准。检查报告记录了企业存在多次进行样品“试测”、忽略检测结果以及仅报告复测结果等行为。例如：

a. 批号为**的**片剂正式放行报告中未知杂质在质量标准规定的范围内（不超过**%）。然而色谱数据显示该批产品“试测”结果中未知杂质达到**%，不符合质量标准。

b. 批号为**的**片剂25℃/60% 3个月稳定性试验正式检测报告只包括了HPLC有关物质多次测试中最好的结果，且没有任何解释。该批次产品的数据已提交给美国FDA作为申报批次。

除上述举例外，在**片剂溶出度试验HPLC检测中，检查员发现44643针进样里有2803针没有进行处理或在正式数据文件中进行报告。检查发现多个产品（美国和非美国市场产品）存在大量“试针”情况，说明公司对该现象习以为常。

        企业在对“试针”缺陷的回复中试图解释复测的合理性。企业声称“电子干扰或压力波动导致色谱异常，从而未知杂质峰会间歇性地增大”。之后你们偏差调查得到结论是“未知杂质峰不属于产品，在所有商业批次和申报批次中均未发现”。你们在商业批次和申报批次中未发现该峰并不能解释企业对该检测结果的忽略行为，以及未按要求开展相应的纠正和预防措施。

        根据企业回复，实验室主管承认其知道稳定性样品复测一事，并且允许检验员在未开展进一步调查之前进行复测。企业回复还声称“样品进针信息没有进行处理是因为检验员没有在检验记录本上记录样品制备过程，没有对色谱信息进行积分和报告”。该解释没有打消监管部门的顾虑，反而增加了更多的问题。

企业在回复中指出已启动了对该事件的调查，有些发生在2年多以前。然而，企业没有提供文件证据来支持复测和相关行为的主张。企业的回复是不充分的，因为未能将调查范围延伸至实验室所使用的其它所有电子系统。作为纠正和预防计划的一部分，说明企业要如何保证所有分析数据的可靠性和完整性。

2）  企业未能对计算机或相关系统进行适当的控制以保证只有经过授权的人才能对生产和检验主记录或其它记录进行修改。

        QC人员在计算机系统上未经监管即创建了未经授权的文件夹。我们对QC实验室HPLC的EMPOWER III工作站里2013-2014年的数据进行了审核，发现有一个名为“WASH”的文件夹。根据企业的管理，该文件夹是用来保存进样前后空白溶剂进行柱清洗的信息，但企业没有SOP详细说明该程序。一名实验室检验人员声称该文件夹不包含任何标准品或样品进样结果。然而检查员发现该文件中共有3353针结果，有些显示为样品进样结果。

        检验员承认在“WASH”文件夹中有一个文件名为“19”的单独进样结果，其实际为2013年12月19日**片剂试针进样。检查员发现该色谱图中有一个相对保留时间（RRT）为**的未知杂质，计算其浓度为**%，然而，质量标准中要求单杂不超过**%。你们未报告该OOS结果也未开展调查。

         企业承认检验员未能遵守“实验室工作通则”所要求的良好实验室行为规范，并且该检验员做出的进样决定未经授权和批准。企业在回复中声称，在事件发生6个月后对该检验员进行了面谈，认为可能是由于其无意间使用了液相托盘中的一个旧样品瓶用于柱冲洗。我们质疑你们仅基于对6个月前可能发生事件的记忆得出该结论，而没有任何支持性文件或记录。

        企业在回复中指出没有发现恶意篡改数据的行为，还声明没有故意使用合格的数据来掩盖、替代不合格的数据，没有发现文件删除或操纵的证据。企业的回复和结论都只关注于事件的主观故意性，却没有充分说明该违反CGMP行为的严重性。另外，FDA检查缺陷并没包括对特定文件的删除，不管是故意的或是其它情况。相反，FDA关注的是丢弃不合格结果、试针以及未经任何调查即进行复测的行为。我们还关注你们没有文件记录来支持对样品检测不合格而进行复测的决定，以及允许在没有质量部门监督的情况下进行生产活动。

        请提供一份关于所有药品检验用计算机系统的详细描述，作为综合评估和风险评估的一部分。该描述应包括过去5年中（涉及申报的批次则没有时间限制）每个未根据SOP规定创建的文件夹信息，以及这些文件夹中每个文件的描述，包括关于样品（产品）信息、检测日期、批号和原始检测结果等。此外还须提供在这个时间段内关于所有复测信息，未经调查即丢弃初始OOS或OOT结果的情况，以及何时发现该信息被丢弃。另外，对每个批次要提供所进针数、所审核的图谱以及用于检验报告的结果。还要提供一份更新后的有关该行为对已生产和计划生产产品的质量、安全性和有效性产生影响的评估报告，报告应对已批准和正在审评中的药品都进行评估。

        企业在CAPA计划中应详细描述控制程序的修订情况，以确保只有在调查实施后方可对复测结果进行放行。该计划还应描述了企业将如何防止这种情况再次发生，以及如何衡量纠正措施的有效性。此外，还应描述计算机数据管理和储存相关程序建立情况。

3）你们公司未能建立和遵守适当的书面程序，用以防止在非无菌产品中出现致病菌。

        在2014年6月23日对QC微生物实验室的检查中，检查员发现多个正在培养的产品、中间品、纯化水和培养基促生长试验样品微生物检验培养皿丢失了，例如：

a. 批号为**的**片剂微生物样品碟/管在LIMS计算机系统中记录为2014年6月19-20日放入培养箱。根据企业的程序，这些碟要培养**天。然而2014年6月23日，所有的培养箱中均未发现该批次的样品碟/管。

b．批号为**的**片剂申报批次样品微生物检验于2014年6月13日进行。企业未能向检查员提供记录培养时长和所用培养基的原始记录。检验员说该批次整个微生物检验已经在上周完成了，但其“忘记”在记录本上记下这些详细信息。

FDA检查员注意到其他一些中间品、纯化水和培养基促生长试验样品碟/管失踪的事件，而记录显示这些样品碟仍在培养箱内。

        企业启动了调查，报告有290个培养皿和39个培养管丢失，涉及45批产品、12批培养基促生产试验和37个阴性对照。企业还发现样品碟实际位置与记录不一致的情况，且指出大部分丢失的碟子被发现放置在灭活区待销毁。

企业在回复中提到了该调查情况，并指出“…2名检验员立即就很恐慌（因为（1）知道FDA检查员将要进入微生物实验室，（2）看到周末用过的碟散落在化验室里），并指使实验室技术员立即将培养碟从微生物实验室移走，…极端错误并拙劣地竭力在FDA检查开始前清理微生物实验室室。”

        企业的回复未对不遵守程序、文件系统不完善以及微生物检验行为不规范等进行综合的风险评估。该回复未对这些违规行为对产品质量造成的影响进行评估，且未对其它产品是否受到影响进行评估。

        ARPL’s无法预防和发现不好的记录保存行为，这让当局对检查时没有适当的质量体系很担心。为保证用于作出决定的信息是可信的、准确的和可靠，适当的控制是必须的。

4、企业名称：Micro Labs Limited

1） 你公司无法确保包括所有检测数据在内的实验室记录足以证明产品符合质量标准。检查员发现企业在做出批放行决定时没有对一些实验室检验记录进行审核和评估，这些记录包括没有开展调查的OOS数据。企业在计算结果时未包含下列数据，并且直到检查员发现被剔除的记录之前都未能发现、调查和判定下列的OOS结果。

a．检查期间企业管理层承认2个QC实验室的雇员频繁进行未授权的HPLC“试测”。虽然企业管理层声称2014年2月之后这种行为就停止了，但是检查员发现该行为仍在继续。检查员发现在检测过程中进样序列的名称经常变动，试图隐藏重复进样的痕迹。在批放行时没有对试样数据进行审核（举例略）。

b．检查员还发现GC、UV检测时有未上报和未解释的样品数据。这些数据存放在电脑“Trial”文件夹中，并且没有与GC的审计追踪功能相连接。在产品放行时没有对这些数据进行审核（举例略）。

企业在回复中声称已经启动了对这些数据的调查和数据完整性审计。我们指出企业没有对API、中间品和验证样本检测开展调查，企业应在回复中描述这些信息。此外，企业的回复没有对所有的“试测”数据（包括样品和标准品）进行全面的审核，以确保发现所有的OOS结果并开展调查。

2） 企业未能对计算机或相关系统进行适当的控制以确保只有经过授权的人才能对生产和检验主记录或其它记录进行修改。

FDA检查员发现企业缺乏基本的实验室控制以防止电子存储数据被修改。下列例子显示企业缺乏对仪器输出数据完整性的有效控制：

a．      十台Shimadzu HPLC仪器进样数据传送到电脑的操作没有设置审计追踪。

   b. 企业未采取控制措施以防止数据被替换或重写。*** HPLC2014年1月6日和***、***HPLC2014年1月15日的审计追踪显示样品进样都用相同的小图标进行了标记。企业用单独手动进样的数据替换了原始进样序列的数据，并且没有保存原始进样序列。

   c.企业选择性的采用Metrohm 电位滴定仪的数据，且无法防止数据被删除和修改。该仪器的审计追踪功能未被激活。

老道

谢谢楼主分享

syhorchid

数据完整性缺陷需要认真排查

赤脚天使

谢谢分享

hy8599

多谢分享     

ThomasQ1

谢谢楼主分享

keante2019

谢谢分享！