生物制剂冻干中实施QbD的一般步骤

蒲公英小可爱

前言

在2004年美国食品和药物管理局（FDA）推出并出版了“21世纪制药行业cGMP：基于风险的方法”指南中首次提出基于风险的药品管理方法和药品QbD概念，并被人用药品注册技术要求国际协调协会（ICH）纳入药品质量管理体系中。

2008年，OBP（FDA生物技术产品办公室）启动了一项试点计划，名为“生物技术产品办公室提交生物技术产品质量信息试点计划的通知”（Notice of Pilot Program for Submission of Quality Informationfor Biotechnology Products in the Office of Biotechnology Products）。该试点计划的目标包括：

• 获得更多信息以促进机构审查基于QbD风险的复杂分子制造方法，
• 定义复杂产品的临床相关属性并将其与制造过程联系起来，
• 确定QbD是否适合整个原始申请以及补充单位操作。
  
  

该试点计划为生物制药行业和FDA提供了机会，QbD的许多元素已经嵌入OBP的监管审核流程中，随着越来越多的生物实体被研发作为治疗剂，冻干过程已成为生物制药行业的重要部分，生物产品的功能和结构复杂，加上冻干也是一个复杂的过程，几个过程变量可能导致生物制剂结构的变化。需要充分了解产品和工艺相关属性，以确保有效的QbD实施。

在生物制剂冻干中实施QbD的一般步骤

以下部分描述了冻干生物制剂实施QbD各个关键步骤。虽然QbD的实施通常会随着产品类别和复杂性而变化，但它仍然遵循国际协调会议（ICH）指南：Q8，Q9和Q10中概述的常见流程。我们以一个单克隆抗体（mAb）的冻干案例，说明QbD的应用。

01确定质量目标产品概况（QTPP）

目标产品质量概况（QTPP）构成了最终产品开发设计的基础。它被定义为“考虑到药物产品的安全性和有效性，将为确保所需质量而实现的药品质量特征的前瞻性总结”。通常，药物的QTPP在药物被确定为商业化的可行候选物时立即建立。

02确定关键质量属性（CQA）

一旦确定了QTTP，下一步就是确定相关的CQA，以确保所需的最终产品质量。CQA被定义为“物理，化学，生物或微生物特性或特性，应在适当的限度，范围或分布范围内以确保所需的产品质量”.CQAs的识别通常通过风险评估来完成，由ICHQ9管理。通过以往与类似生物分子的经验和累积的初步实验室实验数据的先前产品知识可用于创建与QTPP的制定相关或影响的CQA的列表。对于属于单克隆抗体类别的冻干蛋白质，典型的CQA列表将包括：

• 冷冻干燥参数，例如塌陷温度、无定形产品的Tg'或结晶产品的Teu，
• 最终蛋糕外观（颜色，密度，均匀性，没有回熔，收缩和/或塌陷），
• 复溶后的溶液性状（完整性，透明度，颜色），复溶时间，
• 残留水分含量
• 蛋白质纯度（化学变化，聚集体，可见不溶性颗粒和活性）。
  
  

基于在产品研究期间获得的新发现和/或结果，这些属性可以在产品开发过程中进一步更新和改进。

03进行风险评估

QbD的关键要素之一是在产品和工艺开发的早期阶段识别潜在风险。风险定义为伤害发生概率与伤害严重程度的组合。风险评估是一种有价值的基于科学的过程，用于QRM（质量风险管理）。QRM是一个系统的过程，用于评估，控制，沟通和审查整个产品生命周期中药品质量的风险。它包括三个主要步骤，即风险评估，风险控制和风险回顾（risk assessment, risk control, and risk review）

04确定设计空间

设计空间的概念与风险评估相关联，并描述了影响它们的CQA和CPP之间的多变量函数关系。这种关系是通过风险评估和实验设计的迭代应用以及数学建模得出的。正是这些程序的结合使人们了解了工艺参数和材料属性对产品CQA的联系和影响，并有助于确定生产一致可接受产品的边界。

在生物制剂的冻干过程中，升华界面处的产品温度是影响最终产品质量属性（例如粉饼外观和残留水分含量）的最重要因素。然而，升华界面处的产品温度不能直接控制，受其他因素的影响，如隔板温度和干燥室压力。

05确定过程控制策略

当所有关键变异来源得到识别，解释和管理，并且在设计空间内可以准确可靠地预测产品质量属性时，FDA认为一个过程已被充分理解。一旦达到足够的过程理解水平，就应制定控制策略，以确保过程在材料属性和工艺操作范围的正常变化范围内保持控制。

过程控制策略是现代制药质量体系的基础，可以是基于参数和基于属性的控制的组合。它通过风险评估建立，包括：材料控制（原材料，辅料，药物活性物质，包装材料等的鉴定和规格），程序控制（设备，设施，质量体系等）；过程监控和控制（CPP和KPP），在线工艺过程控制（in-process control），批次释放测试，特性测试，可比性测试和稳定性测试。

通常，对过程的实时监控和控制优先于依赖最终产品测试。CPP的实时监控和控制集成了广泛的分析技术或工具，能够提供离线和在线测量。这些分析工具通常与生产工厂控制网络连接，并被统一为标准程序，以通过减少循环提高质量，效率和防止批次产品拒收来确保工艺的一致性。

总结

QbD的关键要素之一是开发深入的工艺和产品理解以及建立稳健的制造工艺。QbD是一个涵盖重叠概念和方法的保护伞，包括QTTP，CQA，风险评估，设计空间，PAT以及生物制剂冻干的持续改进。QbD原理在生物制剂冻干中的应用对监管机构和工业都是有益的，因为它最终会导致持续的工艺改进。此外，它增强了过程控制，提供了一致的产品质量，更高的运营效率。

haohaochifan

写的很好，支持一下同行！

dgy19820552

，谢谢，学习

山顶洞人

辅料呢？不评估？

everlion

感谢分享！