灭菌柜再验证中计时器验证是否需要做

zpzzx2018

灭菌柜再验证涉及到的问题，我们公司一直用的是秒表对比，偏差±3℃以内。实际就是走走形式，也是GMP的现状，流于形式。

仅以个人掌握的信息结合软硬件来分析计时验证存在的问题，欢迎拍砖。

从软件及硬件两个方面着手，硬件偏向于精准度；软件偏向于程序控制系统计时的稳定性。秒表对比的方式更侧重于验证硬件。绝大多数情况电子计时用的是晶振，还有一些比如时基电路定时，这种方式在硬件连接好后，定时值和范围就不能改变了，其不可编程的特点决定其应用范围。这里不过多纠结，本文基于晶振计时，可编程。

描述晶振振荡频率随外界因素影响而发生的变化用ppm表示，百万分之一。精度是晶振最重要的技术参数之一，也是衡量晶振好坏的技术指标之一，常用的精度值为10PPM和20PPM。尽管一个晶振的频率精度是±20ppm，但可能会因为电压变动有1ppm的影响，焊接温度有5ppm的影响，机械震动与冲击有3ppm的影响，温度范围可能有5-20ppm的影响等等。这些都是十分常见的影响精度的因素，必须考虑进去，精度±20ppm（主板常见精度）的晶振，事实上，实际应用环境中精度可能只能达到50ppm，这个值是百度科普的。

我们验证的灭菌程序是116℃，30分钟。半小时的误差：50×60×30/1000000=0=0.09S，远远低于验证标准要求±3秒。

现在的验证方式秒表对比取自某指南，能满足±3℃的需求而且也简单，好像也没什么问题。看似合理，其实是瞎J8搞。

严谨的的验证策略应该从软硬件两个方面着手，软件方面暂且不谈，硬件方面应该是确认晶振的精度，是否损坏，这显然有一定的技术门槛。现在的制造工艺，民用的晶振都能做到20ppm，完全能够满足生产需求，验证晶振的可靠性跟验证半导体芯片的可靠性本质上是一样的，处理器，内存这些都需要晶振才能正常工作，它们需要验证吗？有几家药企有这个实力做？指南里的秒表对比方式并不科学，如果是晶振买家会接受这种方式吗？这跟仪器仪表送校是一个道理。有人可能会说我的要求不高，±3秒足够，其实不然，以晶振自身的精度如果出现±1秒的偏差，这个晶振明显就不可靠了，依托于这个晶振的硬件无法正常工作。这个系统也就不可靠了。

通常一个灭菌柜系统里包含一台PC及数个单片机，可能涵有几十个微芯片，晶振。有多少个晶振，其各自的作用我们都搞不清楚还要去验证他们的可靠性。晶振经受了电气时代的考验，全世界各行各业都会用到，足以证明它的可靠性。几十年的老设备，旧电脑，旧手机从来不换晶振一样正常运行，计时存在巨大偏差的基本都是完全放电引起的。没有强烈撞击晶振基本不会坏。很多时候晶振的使用寿命远远超过设备本身。不同厂家工艺生产的晶振可靠性肯定存在差异，但是这些是由硬件生产商去评估而不是设备使用者。

指南中的验证方式纯粹就是闭门造车。

前面讲的硬件验证策略对企业来讲是有难度的，本身的高可靠性完全可以不用验证。下面讲软件方面的验证策略，软件计时功能的实现本质就通过编程将晶振的作用按照程序员的要求展现出来。高级语言更简单，直接调用计时函数，计时函数是怎么实现的我们也没必要去验证。这些都是全世界范围广泛运用的东西。

按照法规要求我们该做什么？

我们要验证的是没有被广泛运用，样本不多的东西，比如灭菌过程的程序控制逻辑，每个厂家可能都存在差异。我们有4台产品灭菌柜，3家设备供应商，同一家软件供应商。同样的灭菌程序，其中一台灭菌柜就存在升温阶段温度过高的问题。同样的程序逻辑不一定适用于不同的灭菌柜。

软件验证策略强调的是灭菌程序的控制逻辑能否保证设定的灭菌时间，没有达到设定值是一种意外，是程序逻辑缺陷即bug，而非硬件层面的缺陷。Bug往往是未知的，排除难度由软件代码规模决定。操作系统几千万行代码，靠重复审核是无法排除bug的，靠的就是用户使用后反馈bug信息然后想办法排除。

即便是灭菌程序的控制逻辑我们要去验证也是比较困难的，毕竟我们只是跟程序员交流，由程序员实现我们的逻辑要求。这种间接方式可能就会产生潜在的风险，同样编程过程本身也会产生许多未知的风险。即使企业有审核代码的能力，设备商也可能出于保密拒绝展示代码。即使提供代码也不一定就能发现问题。这个有点类似不良反应监测，未知的风险只能靠持续监测进行控制。

综上所述，计时功能验证对于企业来讲本身是不切实际的，扯远一点计算机化系统验证对于很多企业是不切实际的，有几个药企有专业实干的IT？我们公司也算有点小名气，门户还挂着赌球广告连接，不是肉鸡就是有内鬼，根本没人管，真TM丢人。

扯远了，从风险评估来讲也是可以不做的。我们要做的不是验证而是监测，实际上我们也是这样的做的，灭菌过程必须有仪表人员全程监控，核对灭菌时间，灭菌温度。每一柜都进行监控核对还做什么验证？

人为核对可靠吗？通常灭菌系统按功能大致分两部分，一部分是PC机，即人机交互界面，可以间接启动以及手动控制灭菌程序，图形化展示灭菌过程；另一部分是数据采集输出以及PLC直接控制系统。两个系统的计时器是分别独立的，任意一个系统的计时器故障必然导致灭菌图形分区线异常，这个很好理解，曲线是采集系统输出到HMI展示的，分区线时段是由PC机计时器决定的。灭菌图形是两个计时器共同的产物。有没有可能两个计时器都存在故障，刚好图形变化不明显的情况？理论上有可能，两个晶振同时故障的概率跟中彩票的概率一样低，更不要说产生同样的偏差。

排除责任心差的情况，人为监控是非常可靠的，也是验证无法代替的。

liuchaons

你可真像某些专家

zpzzx2018

liuchaons 发表于 2019-7-18 09:09
你可真像某些专家

你更像，我顶多是个四不像

小林77

尽管人的素质是最重要的，但是监管层是希望数据全部可电子监控，排除人的因素。这是远期目标，逐步实现，目前远远达不到。

zhiyaoluzhong11

钻研的精神值得鼓励，说了这么多，该做还是要做。人机交互界面HMI上能确认的问题，何必要深究后面什么PLC什么模块，秒表对比简单可行，对人员专业知识要求低，设备简单便宜，本来±1%能解决的问题，非要搞什么PPM。本来制药对于风险的控制，都有一个最低的可接受标准，目前来说冗余部分还是比较宽的。

zpzzx2018

zhiyaoluzhong11 发表于 2019-7-18 10:22
钻研的精神值得鼓励，说了这么多，该做还是要做。人机交互界面HMI上能确认的问题，何必要深究后面什么PLC什 ...

谢谢指点，个人专业能力有限，只是从硬件角度来讲，±3秒标准是不可接受的。过大的偏差意味着硬件无法正常工作。系统可靠性无法保证。
我们一直也在做这个验证项目，每个批次也会核对。只是觉得做这个有点流于形式，日常生产中灭菌时间异常的情况也不少，但是原因都不是计时器的问题。

小金库

感谢分享。

小金库

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