原料药中杂质控制策略（杂质后续步骤发生反应）

blueangelhui

各位大神小神、大牛小牛早上好，
想在这里跟大家一起讨论一个杂质控制策略的问题：
背景如下：
起始物料（SM）中杂质A，在第一步中间体（IM1）中转换成杂质B，杂质B在第二步中间体（IM2）中转换成杂质C，杂质C在原料药（API）中进一步转换成杂质D。
杂质A、B、C和D均为普通杂质，无警示结构，也无基因毒性。
针对这种情况：
问题1：假如API可以开发方法，那么是否有必要同时研究杂质A、B、C和D？
问题2：如果第一步中间体（IM1）中杂质B的水平大于0.15，第二步中间体（IM2）中杂质C的水平也大于0.15，那么API中应该研究哪些杂质？
问题3：如果第一步中间体（IM1）中杂质B的水平大于0.15，第二步中间体（IM2）中杂质C的水平小于0.15，那么API中应该研究哪些杂质？
问题4：如果第一步中间体（IM1）中杂质B的水平小于0.15，是否还有必要对第二步中间体（IM2）中杂质C以及API中的杂质D的水平进行研究？
问题5：大家在杂质研究过程中的清除率和转换率具体是怎么操作的？
问题6：杂质研究过程中的分析方法需要做全验证么，大家的实践是怎样的，可否只做专属性、定量限及定量限回收率三个项目呢？

欢迎大家留言讨论

一世英名

顶一个

我带大王去巡山

个人理解（1）原料药中的杂质限定根据药典来，药典原料药中杂质A、B、C、D都有，就要都研究。药典中如果只有D，其他的不是基因毒性杂质就按照未知杂质处理，符合＜0.1%就好。（2）中间体的质量标准可以制定的很宽泛，不要把自己限定死。如果原料药中ABC都有，占比还大，那就综合考虑，中间体也控制一下，，这样在原料药阶段好控制。（3）做杂质分析，说明杂质产生机理去除阶段就好（4）杂质研究我们公司是分析方法做的全部验证

我带大王去巡山

编辑掉了，，，，，，，，，

blueangelhui

我带大王去巡山 发表于 2019-12-14 11:21
个人理解（1）原料药中的杂质限定根据药典来，药典原料药中杂质A、B、C、D都有，就要都研究。药典中如果只 ...

还忘了一个背景，这些杂质都不是药典杂质。其实我最想问的就是，杂质发生后须反应的时候，应该怎么制定杂质控制策略。比如上一步的杂质A，在下一步转换成杂质B。可是我们不知道转换率是多少，那么在下一步的时候，其实应该研究杂质A的剩余以及杂质B的量。

blueangelhui

我带大王去巡山 发表于 2019-12-14 11:21
个人理解（1）原料药中的杂质限定根据药典来，药典原料药中杂质A、B、C、D都有，就要都研究。药典中如果只 ...

杂质研究的分析方法都做全验证肯定是没问题，但是就是耗费人力物力，必要的时候可能还会耽误项目进度

我带大王去巡山

blueangelhui 发表于 2019-12-14 12:32
还忘了一个背景，这些杂质都不是药典杂质。其实我最想问的就是，杂质发生后须反应的时候，应该怎么制定杂 ...

杂质机理都很清楚。按你说的原料药中一定会有这些杂质
首先确认原料药检测方法（或者新建方法）都能检出这些杂质，从原料药中确定到底占比多少，是否超过了杂质限度，超限研究或者通过控制中间体使得原料药中检不出，不超限可以不研究或者提高标准研究。

有事实基础，再从机理上面解释

火舞精灵

超过0.1%的未知杂质都需要进行研究

shacco

顶，坐等高手。

blueangelhui

火舞精灵 发表于 2019-12-14 13:35
超过0.1%的未知杂质都需要进行研究

超过0.1%的未知杂质你们都怎么进行研究？

火舞精灵

[b]具体参照药典四部9102：药品杂质分析指导原则。[b]复制粘贴了部分，别说我懒。
新 药 研 制部 门 对在 合成、纯化和贮存中 实 存在 的杂质 和潜在 的杂质 ，应采用有效的分离分析方法进 行检 测。对 于 观 量 在 0 .1 %及 其以上的杂质以及 观量 在 0 .1 % 以 下的具 强 烈生 物作用 的杂质或毒 性杂质 ，以定 性或 证 其结构。对 在 稳 定 性 试 验 中 出 现 的 降 解 产 物 ，应按 上 述要 求进 行研 究。新药质量标准中的杂质检查项目 应 括 经 研 究 和 稳 定 性 考 察 检 出 的 ，并 在 量 生 产 中 出 现 的 杂质 和 降 解 产 物 ，并 括 相 应 的 限 度 。结 构已 知 和未 知 的 这 类 杂 质 于 特 定 杂 质 。除 降 解 产 物 和 毒 性 杂 质 外 ，在中 已 控 制 的 杂 质 ，在 制 剂 中 一 般 不 再 控 制 。 药 和制 剂 中 的 无 机 杂 质 ，应 根 据 其 生 产 艺 、起 始 情 况定 检 査 项 目 ，但 对 于 毒 性 无 机 杂 质 ，应 在 质 量 标 准 中 规 定其 检 查 项 。